1、,凝血、纤溶的生理过程,a,a,a,a +,a +a,凝血酶原,炎症、肿瘤致组织损伤,胶原、激肽,TF,+,TFPI,（-）,凝血酶,PF1+2,PC,APC,PS,a, a,（-）,TM,TAT,ATIII,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,稳定纤维蛋白,XIII,XIIIa,FPA,PAI-1,tPA、uPA,（-）,纤溶酶原,纤溶酶,2PI,PIC,FDP,D-dimer,（III）,vWF,（-）,a,纤维蛋白,组织因子 (),凝血酶原(),纤维蛋白原(),APTT,CT,PT,TT,外源性凝血系统,内源性凝血系统,接触活化,共同途径,血浆蛋白附着于血透管路内表面血小板发生黏附、聚集,血透时的
2、凝血过程,激活凝血级联反应,凝血酶形成,纤维蛋白沉积,产生血栓素A2,应用抗凝剂的目的,保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。,提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行,如何选择凝血指标监测？,1、在治疗计量范围内，凝血时间延长与肝素剂量呈线性关系，凝血发生快而安全；2、试验要敏感，不仅反映常规剂量肝素作用，而且反映小剂量肝素的作用；3、试验出结果要快，很快能出报告。 用于凝血试验检查的血样本应取自动脉血路，在输入肝素部位的近端，以反映患者体内而不是体外循环的凝血状态。,凝血、纤溶的分子指标,凝血系统 纤溶系
3、统启动因子：TF、a、a启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDP D-dimer D-dimer凝血抑制因子：AT、PC纤溶抑制因子：2PI PS内皮细胞损伤 TM、vW因子,如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态,动脉针管端反映体内凝血状态,静脉针管端反映体外循环凝血状态,选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140,检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。,全血凝血试验,全血部分凝血活酶时间（WBPTT）活
4、化凝血时间（ACT）试管法凝血时间（LWCT）,血液透析抗凝血时间的目标值,APTT与1U/ml以下剂量的肝素浓度呈线性关系，体外循环肝素浓度超1U/ml； APTT、PT是血浆试验不适合床旁检测； APTT监测肝素范围1.5-2.5倍基线值，但受影响因素多； APTT不能反映普通肝素和LMWH的有效抗凝作用； APTT延长提示药物应用剂量偏大，患者有出血风险。 PT反映外源性凝血问题,APTT与PT,监测抗活化凝血因子X（Fxa）活性可用来评估低分子肝素的抗凝效果,25%的病人需要比一般人更多的肝素才可以获得“达到疗效”的APTT肝素抵抗。因为血浆里的纤维蛋白原和VIII因子在这些病人体内都
5、是相对高的，而它们都是快反应蛋白，会降低APTT。但不会降低抗Xa因子。所以APTT不再正确的反应肝素在体内的含量。而抗Xa因子可以。剩下的75%的病人呢？如果我们发现他们的aPTT和抗Xa因子有很好的相关性（而不是像那25%一样，出现不相关），那么，aPTT和抗Xa因子都是可以用来监测的！,CURRENTMedical Diagnosis and Treatment 2014,如何在CRRT中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物注意事项和存在的问题,CRRT前需要检测的指标,血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素
6、或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是LMWH有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶复合物和纤维蛋白肽A 精确了解患者凝血状态,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物注意事项和存在的问题,常用CRRT的抗凝技术,无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班甲磺酸萘莫司他,各有什么特点？,不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ）,主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的
7、患者。,无肝素透析安全吗,？,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,无肝素透析时患者体内凝血状态的变化,无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。,Romao,et al. NDT 1997,Ambuhl,et al. NDT 2001,无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险,血液透析常用的抗凝药物,增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活
8、性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等,各种抗凝药物特点,？,肝素,普通肝素（heparin）为分子量500020000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强AT与凝血酶、活化型凝血因子a、a、a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，AT可与a结合，抑制组织因子/a复合物的形成。,肝素药理作用特点,血液透析时肝素的应用,肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量 初始量2030mg（25003750IU） 维持剂量510mg（6251250IU）/小时,该剂量合理吗,？,肝素7.5IU/kg/hr（
9、60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,动、静脉针端,该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析4
10、小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态,PIC,TAT,PF4,APTT,静脉针端,该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。,PIC,TAT,PF4,APTT,动脉针端,Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004,普通肝素合理剂量,一般而言，普通肝素首剂 35 IU/kg（20mg），追击 10 U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。,肝素作为抗凝剂的问题,由于普通肝素可增强抗凝血酶对凝血酶的直接抑制作用，明
11、显延长活化凝血酶时间（APTT）和凝血时间（PT），而易于出血。因此，临床上具有明显出血或出血倾向的患者不宜采用普通肝素的抗凝作用依赖于抗凝血酶的存在，先天性或后天性抗凝血酶缺乏/不足的患者，普通肝素无明显抗凝作用存在肝素诱发的血小板减少症发生的可能合并心包炎的患者有诱发填塞的危险,肝素诱发血小板减少症（HIT）,因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象,肝素,PF4,抗原,抗肝素-PF4抗体（HIT）,复合物,血小板FcRIIa,血小板活化,血栓形成,+,+,应用肝素治疗的患者1%5%在心脏外科HIT抗体阳性率20%50%，但HIT发病小于2%普通肝素HI
12、T抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8%血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内，发病率0%1.2%（在日本约4%）,HIT的流行病学,Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002,Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996,肝素药理作用特点,应用肝素治疗后510日内血小板下降50%以上或降至10万/l以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常,HIT的诊断,肝素药理作用特点,停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓塞性疾病，因此需要抗血小板、抗
13、凝或促纤溶治疗发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。,HIT的治疗,肝素药理作用特点,低分子肝素（LMWH）：,低分子肝素药理作用特点,分子量200012000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。,ATIII,Xa因子,IIa因子,低分子肝素,肝素及低分子肝素抗凝机制,LMWH较普通肝素的优势,不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。,低分子肝素药理作用特点,LMWH如何追加剂量？未与抗凝血酶结合的LMWH制
14、剂中的分子量较低部分可被滤器清除，从而将LMWH变成普通肝素。因此目前临床上经常采用的是在滤器前持续追加，这是不合理的。LMWH的标准监测为检测血浆抗凝血因子Xa活性，抗凝血因子Xa活性往往不能即时检测，因此临床指导作用受限。过量出血无有效拮抗药物。,LMWH用于CRRT存在的问题,钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。,局部枸橼酸盐抗凝法,枸橼酸局部抗凝图示,R,heater,ACD-A,
15、V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.250.35mmol/L静脉端给予0.056mmol/L（10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中）40ml/h，控制CRRT管路动脉端游离钙离子浓度1.01.35mmol/L。应依据游离钙离子的检测相应调整剂量,局部枸橼酸盐抗凝法使用方法,枸橼酸局部抗凝方案,ACD-A初始泵速为血液流速(BFR)的2.0 2.5%泵速(ml/hr) = 1.2 1.5 x BFR (ml/min)例如BFR = 120 ml/minACD-A泵速 = 144 180 ml/h
16、r,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,枸橼酸局部抗凝方案,常规情况下选择前稀释方式,置换液中不含钙,枸橼酸局部抗凝方案,准备10%葡萄糖酸钙溶液及注射器泵将输液管路连接至血滤管路静脉端葡萄糖酸钙溶液初始泵速为8.8 11.0 ml/hr (ACD-A泵速的6.1%),R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,葡萄糖酸钙,枸橼酸局部抗凝方案: 抗凝监测,R,heater,ACD-A,V,V,PV,PA,UF,BLD,SAD,枸橼酸钙,动脉标本外周静脉或动脉游离钙1.00 1.20 mmol/L,静脉标本滤器后血滤管路
17、游离钙0.20 0.40 mmol/L,枸橼酸局部抗凝方案: 抗凝监测,枸橼酸局部抗凝方案: 抗凝监测,存在的问题,医用枸橼酸钠制剂获得困难代谢性碱中毒高钙、低钙血症高钠血症钙离子作为机体重要的第二信使，是否会产生其他效应？,局部枸橼酸盐抗凝法,Minerva Urol Nefrol 2016 february;68 (1):87-104,Minerva Urol Nefrol 2016 february;68 (1):87-104,阿加曲班（Argatroban）,为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均
18、具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。,主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，肾功不全不影响代谢半衰期为1520分钟本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶监测指标为APTT，其血中浓度与APTT 呈直线关系。与普通肝素相比，分子量小，无抗原性，不会诱发 HIT抗凝效果具有优于局部枸橼酸抗凝及肝素的趋势 ，与肝素或水蛭素相比，在相同抗凝水平，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓,阿加曲班（Argatroban）,选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗
19、凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。,选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。,血液透析时给药方法： 初始量250g/kg，维持量2g/kg/min 2g/kg/min持续给药 对肝素诱发血小板减少的患者0.52g/kg/min持续给药。,阿加曲班在血液透析的应用,甲磺酸萘莫司他（Futhan）,为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶、活化的凝血因子X、以及纤溶酶，抑制磷脂酶A2而抑制血小板积聚，从而具有良好的抗凝活性直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应。具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后。
20、 在血中和肝脏代谢，半衰期58分钟，血液透析可清除40%（主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附）。,由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短，因此选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；药物回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。,选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。,甲磺酸萘莫司他主要副作用,高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险,合理选择抗凝药物的使用方式,普通肝素分子量500020000 D，很少为滤器清除。推荐给予初始剂量，然后持续追加。尿毒症患者普通肝素半衰期30分钟1小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，建议在透析结束前1
21、小时30分钟停止追加剂量。低肝素分子分子量3000120000D，滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉注射药物作用高峰时间为30分钟，推荐血液透析开始前30分钟给病人单剂量静脉注射，不追加剂量。,凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要,合理选择抗凝药物的使用方式,阿加曲班半衰期为1520分钟。合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前20分钟停止追加剂量，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。枸橼酸钠螯合滤器中的钙离
22、子，阻断滤器内凝血活化；管路静脉端补充钙制剂后不影响病人体内凝血状态。枸橼酸钠必须从滤器前持续输入，直至透析结束。,如何在血液透析中合理应用抗凝剂,？,正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题,血液透析应用抗凝剂需要注意的问题,由于血液透析患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合并症的不同，血液透析患者间血液凝血状态差异较大；因此，血液透析患者抗凝药物使用应在凝血监测下实施个体化治疗。,无论普通肝素还是LMWH，本身均无抗凝作用，其抗凝作用依赖于抗凝血酶存在，对于抗凝血酶缺乏或减少的患者，普通肝素和LMWH无抗凝作用或抗凝作用低下。由于抗凝
23、血酶分子量与白蛋白相近，因此肾病综合症或长时间大量蛋白尿的患者，经常发生抗凝血酶活性低下。此时，无论普通肝素还是LMWH的抗凝效果均不佳；可输入抗凝血酶制剂或新鲜血浆给预纠正。,鱼精蛋白仅能与具有1618个糖链以上的肝素结合，鱼精蛋白不能中和小分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用，仅能中和LMWH制剂成分中普通肝素的抗凝血酶作用和部分较大分子量LMWH的抗凝血因子Xa的作用。因此，鱼精蛋白可完全中和LMWH引起的凝血时间延长作用，只能中和25%50%的抗凝血因子Xa作用。1mg鱼精蛋白可抑制达肝素钠100 IU抗Xa活性。,阿加曲班主要在肝脏代谢，因此合并肝功能不全的血液透析患者不宜选择阿加曲
24、班作为抗凝药物，因为此时阿加曲班半衰期明显延长而丧失其优点。首剂量应随血液引流到滤器而从肝素泵注入，不应提前静脉注入患者体内。应持续追加，不应间断追加。血液透析过程中如管路动脉端血液APTT明显延长，应减量或暂时停止追加20分钟。,血液透析抗凝治疗存在的问题,血液净化过程中凝血级联反应活化主要发生在体外透析器和透析管路，产生的凝血酶随血流进入体内，才引起体内凝血活性增强。应用LMWH静脉注射时，血液透析管路和滤器的凝血活性强于患者体内的凝血活性，因此LMWH不符合理想抗凝剂的要求。尿毒症患者LMWH的半衰期延长，使得使用LMWH进行血液透析结束后8小时内具有出血倾向。静脉注射低分子肝素15min后血浆抗FXa活性才能达到0.4U/ml以上，产生满意的抗凝效果。,CRRT理想的抗凝剂,充分体外抗凝作用，不影响体内凝血状态不影响或改善血滤器膜的生物相容性较短半衰期，血液透析结束后抗凝作用迅速消失价格低廉，来源充足易于监测过量时有拮抗剂长期使用无不良反应,目前没有理想抗凝剂,！,CRRT抗凝治疗的问题,抗凝剂选择、剂量和使用方式缺乏标准化缺乏偱证医学资料临床医生对凝血机制和抗凝药物的特点认识不足缺少理想的抗凝药物,
