1、1,从脓毒症指南看如何优化抗菌药物的合理使用,2,目录,脓毒症指南抗菌药物的合理使用PK/PD优化抗菌药物的合理应用,3,脓毒症指南抗菌药物的合理使用PK/PD优化抗菌药物的合理应用,4,脓毒症指南背景,拯救脓毒症运动 (surviving sepsis campaign,SSC)国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南 2004 2008 2012 .,5,2012脓毒症指南概要,早期复苏脓毒症的筛查及质量改进诊断抗微生物治疗感染源控制感染预防液体治疗血管升压药强心治疗,激素血液制品的使用ARDS的机械通气镇静、镇痛和神经肌肉阻滞剂的应用血糖控制肾脏替代治疗(RRT)深静脉血栓预防预防应激性溃疡营
2、养、设定治疗目标,6,抗微生物治疗,推荐在脓毒性休克(1B)以及不伴有休克的严重脓毒症(1C)确诊1h内，静脉使用有效的抗微生物治疗。推荐初始经验性抗感染治疗应包括可以覆盖所有可能的致病微生物(细菌和或真菌或病毒)的一种或多种药物，并保证充分的组织渗透浓度(1B)。推荐每日评估抗微生物制剂是否有降级的可能，以防止出现细菌耐药、减少药物毒性并降低费用(1B)。,7,抗微生物治疗,采用低水平降钙素原或类似的生物标志物，辅助临床医生对那些疑似脓毒症而无相应感染证据的患者停止经验性抗菌药物治疗(2C)。依临床情况，建议抗微生物治疗疗程一般为710d；对临床治疗反应慢、感染病灶未完全清除、金黄色葡萄球菌
3、菌血症、一些真菌和病毒感染，或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者，可适当延长治疗疗程(2C)。,8,抗微生物治疗-经验性治疗,患者现有疾病当地病原菌分布特点尽可能针对最有可能的病原菌。,9,抗微生物治疗-经验性联合治疗,中性粒细胞减少的严重脓毒症(2B)和难治性多重耐药菌如不动杆菌和假单胞菌感染患者(2B)。对呼吸衰竭和脓毒性休克的严重感染患者，建议应用广谱一内酰胺类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物治疗铜绿假单胞菌(2B)应用一内酰胺类联合大环内酯类药物治疗肺炎链球菌感染的脓毒性休克患者(2B) 。对严重脓毒症患者，建议不超过35d。,10,抗微生物治疗-经验性联合治疗,一旦病原菌的药敏确定，应立
4、即降级到最恰当的单药治疗(2B)。一般应避免氨基糖苷类药物单药治疗。特别是对铜绿假单胞菌脓毒症以及部分心内膜炎，这些情况应延长抗菌药物联合使用的时间。,11,抗微生物治疗,建议对病毒源性的严重脓毒症或脓毒性休克患者尽早开始抗病毒治疗(2C)。推荐对非感染原因造成严重炎症状态的患者，不使用抗微生物制剂(UG)。,12,脓毒症指南抗菌药物的合理使用PK/PD优化抗菌药物的合理应用,13,合理使用抗菌药物的定义,医务人员在预防、治疗感染性疾病的过程中，针对具体患者选用适宜的抗菌药物，采取适当的剂量与疗程，在适当的时间，通过适当的给药途径用于人体，达到有效预防和治疗感染性疾病的目的，同时减少细菌耐药、
5、保护患者不受或少受用药有关的损害。,14,14,抗菌药物是一把双刃剑,往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用）,这是相对的、暂时的,往往忽视：对耐药突变株的选择（致病作用）,这是必然的、永恒的,15,细菌耐药的临床对策,寻找新的抗感染药物：新药越来越少。限制人以外(畜牧业)使用： 减少对人类的影响。加强抗感染药物的临床管理：分级和分线。合理使用抗感染药物：(PK/PD) 减少抗菌药物选择性压力。加强医院感染的控制： 减少耐药菌株院内传播。,16,ARDS for antibiotics,A ppropriateR apidD oseS top,17,2RDM：优化抗生素治疗,Right pa
6、tient(有指征的病人)；Right antibiotic(合适的抗生素)；Dose(适当而足够的剂量和给药次数)；Duration(合适的疗程)；Maximal outcome(尽可能好的疗效)；Minimal resistance(尽可能低的耐药)。,QwensJr.RC主编优化抗生素治疗临床实践:概念和策略2006New York MarcelDekker publishing company,18,严重感染的处置抗感染辅助治疗,病灶的处理理疗与功能锻炼营养支持与胃肠道功能免疫治疗中医药无奈性停药脏器功能支持,19,脓毒症指南抗菌药物的合理使用PK/PD优化抗菌药物的合理应用,20,细
7、菌,药物代谢动力学,毒性,耐药性,药物效应动力学,感染,免疫力,药物,宿主,正确药物+正确剂量+正确方案,McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:271288.,合理使用抗菌药物的原则(PK/PD),21,21,抗菌药物的药动学与药效学,22,血 药 浓 度,0,时 间,最高安全浓度,最小有效浓度(MIC),毒性作用,治疗作用,无效作用,防突变浓度(MPC),TMIC,抗生素后效应,突变选择窗,血药浓度与疗效及毒性关系,23,0,时间依赖性TMIC给药间隔,AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度,浓度依赖性,
8、100%=%TMIC,浓度依赖为主/时间为辅,Concentration,Time (hours),PK/PD参数,24,24,Monte Carlo Simulation (MCS),单纯耐药监测无法了解药物剂量效应关系；经验性治疗是对最常见、最致命的可疑病原体适当的治疗；不适当的治疗会产生耐药菌株，妨碍感染的有效治疗；用计算机技术模拟药动学/药效学(PK/PD) 蒙特卡洛(MCS)模型，优化给药方案。,25,25,Jason A. R et al Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to o
9、ptimize clinical practice for critically ill patientsJ Antimicrob Chemother 2011; 66: 227231,What is MCS?,26,26,常用抗菌药物根据PK/PD分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,浓度依赖性,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与和细菌接触时间密切相关,时间依赖且抗生素后效应(PAE)或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类等,多数-内酰胺类、大环内酯类等,阿奇霉素、四环素类等,主要参数TMIC和AUC/MIC,主要参数AUC/MIC,主要参数AUC0-24/MIC(A
10、UIC) Cmax/MIC,汪复等. 实用抗感染治疗学. 2012年第2版,27,27,浓度依赖性抗菌药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、两性霉素B等。AUIC：曲线下面积浓度(AUC)/MIC，反映药物浓度在24h内超过MIC 时间的百分比，125。Cmax/MIC8-10。优化给药方案：氨基糖苷类，一日单剂量用药，减少给药次数或单次给药 ，增加给药单次剂量。,28,28,氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线,浓度依赖性杀菌模式给药方案优化,Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650655,29,29
11、,时间依赖性抗菌药物,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类等T%MIC：血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比，40%-60%。优化给药方案：增加用药次数，缩短投药间隔(延长输注时间或连续输注)，增加日剂量，使24小时血药浓度超过MIC的时间达60%以上，以取得最佳疗效。,30,时间（h）,%TMIC的公式,31,31,内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线,1g,q8h,3g,q24h,时间依赖性杀菌模式给药方案优化,32,32,耐药突变预防浓度理论的提出,1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域。1999年Dong
12、等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围。2001年美国学者Zhao等4,5首先提出： 耐药突变预防浓度(MPC) (mutant prevention concentration) 突变选择窗(MSW) (mutant selectionwindow),1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-17583.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-
13、565 4. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-156 5. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33.,33,MPC是抗菌药物防止细菌(数量达到1010)产 生第一步耐药突变的最低药物浓度。MPC通常高于MIC的4-8倍，MIC值低并不 一定表示MPC值低。应用MPC值，能预测药物在达到清除感染目 的同时，能否兼顾防止耐药的产生。,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,防突变浓度(MPC),34,敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选
14、择性增殖,突变选择窗(MSW),35,35,1. Baquero 67:27-333. Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),36,36,MPC和MSW对临床用药指导意义1,MPC低的药物可以减少耐药菌株生长，是临床选择用药的主要参考因素为达到治疗效果，血药浓度应在对病人安全的范围之内高于MPC值，并在给药间期保持一定的时长。MSW越小、抗菌药物处该窗口的时间越短，越有利于清除病原菌，减少耐药菌株的生成。,王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,37,37,MPC和MSW对临床用药指导意义2
15、,关闭MSW可以通过以下方式获得提高给药剂量：由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广。临床尽量选用MSW窄的抗菌药物。,王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。,38,38,38,39,尽可能低耐药(Minimal resistance),高诱导耐药可能性药物： 指在药物开发时、临床研究期及广泛使用后2年内发生耐药问题的药物，以后继续使用，这种耐药趋势不会改变。低诱导耐药可能性药物： 指在上述时间内很少发生耐药的药物。,40,优先选用低诱导耐药可能性药物,CunhaB 提出细菌耐药仅部分与抗菌药物的使用量有关，抗菌药物有不同的耐药
16、可能性高诱导耐药可能性药物： 氨卞西林、庆大霉素、环丙沙星、四环素、头抱他定。低诱导耐药可能性药物： 哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米诺环素、头抱呱酮、头孢吡肟、美罗培南、多粘菌素B、替加环素。,CunhaB A .Antibioticr esistance J .MedClinNorthAer,2005,84(6):14079.,41,小结,脓毒症指南 经验性抗感染治疗 联合治疗、单药治疗、治疗疗程抗菌药物的合理使用 ARDS 2RDMPK/PD优化抗菌药物的合理应用 蒙特卡洛(MCS)模型 抗菌药物(浓度依赖性、时间依赖性) 耐药突变预防浓度(MPC)突变选择窗(MSW),42,Thank you,
