1、抗菌药物的临床合理应用,达旗妇幼保健所 高桂梅,抗菌药物的发现与发展,细菌耐药现象日趋严重,耐青霉素肺炎链球菌（PRSP） 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 耐万古霉素肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌,滥用误区,抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染以广谱抗菌药对付常见感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种个人老经验就是真理,有关抗菌药物使用的法规与规范,2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部颁发了抗菌药物临床应用指导原则2012年卫生部出台了抗菌药物管理办法,抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物二、尽早
2、查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订1. 品种选择：菌种及药敏 2. 给药剂量：治疗剂量范围内3. 给药途径：口服、肌注或静脉；局部应用4. 给药次数：按药代/药动学 5. 疗程： 体温正常、症状消退后7296h6. 联合应用要有明确指征：单一有效则不联 合原则 摘自抗菌药物临床应用指导原则,宜避免！,抗菌药物联合用药的指征,目的：发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效。对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围。降低药物的毒副反应。延缓或减少细菌耐药性的发生
3、。,联合用药的适应症：病因未明的严重感染混合感染和多重耐药菌感染特殊感染：如细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎和骨髓炎需长期用药，但细菌易产生耐药性的感染可降低药物毒性及可减少药物剂量的联用,各类抗菌药物的特点,一、内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、其它二、氨基糖苷类三、大环内酯类四、氟喹诺酮类五、四环素类六、酰胺醇类七、磺胺类八、硝咪唑类九、抗真菌药十、抗结核菌药,一、 内酰胺类,青霉素类窄谱、广谱、耐酶、抗酮绿、抗G头孢菌素类第一代、第二代、第三代、第四代其它内酰胺类头霉素类碳青霉烯类单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,青霉素类：作用细菌细胞壁，杀菌剂,1. 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效
4、）、青霉素V 作用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肠球菌、消化球菌、消化链球菌、脑膜炎球菌等引起的各种感染对白喉、炭疽、破伤风、气性坏疽、鼠咬热、钩端螺旋体病、流脑、梅毒等由杆菌、螺旋体等所致的疾病亦有很好的疗效。,2. 耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等，甲氧西林不用于临床，仅实验用。 耐青霉素酶，用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，这类药物的抗菌效果较差。3. 广谱青霉素：1）氨苄西林、阿莫西林对革兰阳性球菌：上述各类球菌部分G杆菌：流感杆菌、沙门菌属、大肠埃希菌（耐药株85%）2）哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林 铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、G+球菌,头孢菌素类,1、第
5、一代头孢：头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢乙晴、头孢硫脒等对青霉素酶稳定，因而对G球菌（除外MRS、肠球菌）有良好作用，对大肠、奇异变形、肺炎、伤寒、志贺等杆菌属亦有较好作用，治疗敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝胆系、妇科感染、败血症、感染性心内膜炎等总有效率达90%；但为许多G杆菌产生的内酰胺酶所破坏，因此一般不用于G杆菌感染，如其它肠杆菌科、不动杆菌、铜绿假单孢菌等,2、第二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢丙烯等对革兰阳性球菌同第一代；对肠杆菌科细菌优于第一代，逊于第三代；对-内酰胺酶稳定性增加；头孢呋辛可透过血脑屏障，治疗化脓性脑膜炎；用于预防手术切口感染；肾毒性低
6、；,3、第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢唑肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪等对G球菌作用较第一、二代头孢弱；对G杆菌（肠杆菌科与非发酵菌）作用强大；头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好作用对-内酰胺酶稳定；部分透过血脑屏障；无肾毒性。,4、第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定、头孢噻利抗菌谱和适应症同第三代，但明显优于第三代；对G+和G菌均有较强的作用，对酶稳定。对肠杆菌科中的肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属及不动杆菌属的作用增强；对超广谱酶（ESBLs）具有低亲和性；可透过血脑屏障（头孢匹罗）,其他内酰胺类,1、头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等抗菌谱与抗菌作用与第二
7、代头孢同；对肠杆菌科产ESBLs株有效；对厌氧菌（包括脆弱类杆菌）有效；对铜绿假单胞菌耐药；适宜于外科，妇产科手术预防用药；,2、碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等抗菌谱极广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌均有较强作用。最大特点为适用于多重耐药或产ESBLs菌株引起的严重感染、多种耐药革兰阴性杆菌感染；混合菌感染；病原菌未明的免疫缺陷者感染。有一定肾毒性；可 诱发癫痫 发作；,3、单环-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南对革兰阴性杆菌的作用强；对革兰阳性球菌无效，金葡菌、肺炎球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌、粪肠球菌等对本品全部耐药；过敏反应少，可用于青霉素类或头孢类过敏者；二重感染少；
8、,4、-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦不单独应用，与不耐酶抗菌药制成复合剂发挥抗菌作用，可作为产ESBLs菌株感染的选用药：阿莫西林/克拉维酸钾氨苄西林/舒巴坦钠头孢哌酮/舒巴坦钠（对酮绿假单孢菌作用未增强）替卡西林/克拉维酸钾（更适于嗜麦芽窄食菌感染）哌拉西林/他唑巴坦钠后三种对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌属有效，但头孢哌酮/舒巴坦钠对酮绿假单孢菌作用未增强,各种抑酶复方制剂的比较,头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦：肠杆菌科 (产ESBLs )、铜绿、拟杆菌属厌氧菌；替卡西林/克拉维酸更适于嗜麦芽窄单孢菌感染哌拉西林/三唑巴坦：对各种G菌有良好作用且对肠球菌
9、和脆弱杆菌的作用强，可用于包括腹腔和盆腔感染在内的多种严重感染和混合感染。,二、氟喹诺酮类,药理特点：1. 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；2. 体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；3. 细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、支原体、衣原体等作用良好；4. 半衰期较长，每日给药次数少；5. 第4代抗菌谱更广（提高了对厌氧菌的抗菌活性）、性质更稳定、半衰期更长（Q.D给药）、毒副反应低、几乎没有光敏反应。,氟喹诺酮类的研究进展,张石革等抗感染药物临床应用指南,氟喹诺酮类主要治疗范围,1、泌尿生殖感染：单纯性、复合性尿路感染，细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎或宫颈炎。2、肠道感染：包括细菌
10、性痢疾、中性粒细胞减少症并发胃肠炎。3、伤寒及其他沙门菌属感染。4、呼吸系统感染。5、骨骼系统感染：包括G杆菌骨髓炎或关节炎。6、G菌所致的皮肤软组织感染、五官科感染和外科伤口感染。7、性传播疾病。,注意事项,1、孕妇及哺乳期、18岁青少年避免应用；2、耐药性增长迅速，尤其对大肠埃希菌、其次是MRSA、铜绿假单胞菌等；3、有明显交叉耐药性;4、可能引起过敏反应、心电图QT间期延长；5、可出现中枢神经系统不良反应，有癫痫史者慎用6、与抗酸剂合用可减少其肠道吸收；7、肾功不全者应用本类药物时应减量；,喹诺酮: 安全性与耐受性,皮肤:光毒, 潮红 (LOM, SPX),跟腱: 跟腱炎/跟腱撕裂 (a
11、ll),GAT=加替沙星, GRX=格帕沙星, LOM=洛美沙星, LVX=左氧氟沙星, OFX=氧氟沙星, SPX=司帕沙星, TVA=曲伐沙星Breen J, et al. J Respir Dis. 1999;20(suppl 11):S70-S76.,CNS: 眩晕 (TVA 11%, GAT 3%),失眠 (OFX),中风 (LOM),头痛 (GAT 4%),Heart: QT间期延长 (SPX, GRX),胃肠道：恶心 (GAT 8%, LVX 1.3%), 腹泻 (GAT 4%),三、大环内酯类,大环内酯类抗生素是一类具有1216碳元环结构的抗菌药。该类药物作用于细菌核糖体50S
12、亚基，通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白质的合成，从而阻断细菌的繁殖，为快速抑菌剂。,14、15、16、元环内酯类抗生素,第1代：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等第2代：90年代后上市，生物利用度高，血药浓度高而持久，半衰期长可Q.D给药，胃肠道反应轻。阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、 地红霉素等,药物特点分析：1. 抗菌谱与青霉素相似；2. 对支原体、衣原体、军团菌有良好作用；3. 新品种对流感杆菌及上述病原体活性增强，消化道反应少，半衰期长，有抗生素后效应；4. 对细菌生物膜有抑制与破坏作用；5. 是社区肺炎的第一选择；6. 红霉素酯化物易发生肝毒性，肝功能
13、减退者不宜应用，包括依托红霉素（即无味红霉素）和红霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）;,大环内酯类抗菌素的合理应用,通常仅适用于轻中度感染，或急性、严重性感染在-内酰胺类、氨基糖苷类等杀菌性抗生素后的替代治疗。避免与-内酰胺类繁殖期杀菌剂联用，可能发生拮抗（需扩大抗菌范围时可酌情联用） 。孕妇和或有肝病者不宜选用本类酯化物。,四、氨基糖苷类药物,来自链霉属：链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等。来自小单胞菌属：庆大霉素、西索霉素。半合成：阿米卡星（卡那霉素衍生物），奈替米星（西索米星的衍生物）,链霉素、卡拉霉素、核糖霉素对肠杆菌科、葡萄球菌属作用较好，对铜绿假单胞菌无效。庆大、妥布、小诺
14、霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、依替米星对肠杆菌、铜绿假单胞菌等G杆菌作用强大，对葡萄球菌亦有良好作用。巴龙霉素、新霉素、大观霉素前两者毒性大仅供口服或局部应用，大观霉素仅用于单纯性淋病。所有氨基糖苷类药均对肺炎链球菌、溶血链球菌几无作用。,作用特点,水溶性好、性质稳定，属静止期杀菌剂抗菌谱较广，对球菌、需氧G杆菌有良好作用。作用机制为与细菌核糖体30S亚基结合，抑制蛋白质合成。同类药物间有交叉耐药性。口服吸收差，一般肌注或静注，大部分以原形由肾脏排泄。主要不良反应为肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞细胞内浓度低，但有后效作用，属剂量依赖型药物。每日给药12次即可。,使用氨基糖苷类药物注意事项,
15、密切注意肾毒性、耳毒性、神经肌肉毒性；社区获得性呼吸道感染一般不用（多为肺炎链球菌、溶血性链球菌等感染）；新生儿、婴幼儿、老年患者避免使用；孕妇、哺乳期避免应用；肾功不良者使用时应减量；不可用于眼内或结膜下给药，可引起黄斑坏死,抗菌药物在特殊状态患者中的应用,强调个体化给药特殊生理状态老年人新生儿 儿童孕妇哺乳妇女特殊病理状态肝功能不全 肾功能不全免疫功能缺陷,老年人抗菌药物药理特点,肾功能减退，半衰期长，血浓度高肝解毒功能降低，药物代谢减慢组织退化，胃液、肠液、胆汁等常影响药物代谢，或吸收增多，或吸收减少体液减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多常需服用多种药物，可能产生相互作用,老
16、年人感染特点,易发生细菌感染或耐药菌感染常见感染菌有G杆菌、金葡、肺链、肠球、真菌常见有肺部感染、慢支、尿感、胆道感染、败血症自身免疫差，感染控制相对困难,老年人抗菌治疗,宜用毒性低、副作用少的杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做血药浓度监测经肾排泄的药物，按轻度肾功减退给予，常规治疗量的2/31/2注意全身状态，心功能、水盐平衡，密切观察不良反应,小儿患者抗菌药物药理特点,小儿的生理特点药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少细胞外液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白结合少，游离药物多小儿患者用药特点剂量宜低，按体重计算用量避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、四环素类、喹诺酮
17、类避免肌注,孕妇抗菌药物药理特点,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量相对宜增加对药物毒性敏感药物通过胎盘，能影响胎儿,一般应避免使用,哺乳妇女抗菌药物用药特点,授乳影响胎儿：磺胺、异菸肼、四环到港、喹诺酮、红霉素类、甲硝唑安全：b-内酰胺类哺乳期应用抗菌药物，原则上应停哺乳,肝功能减退感染患者抗菌药物的应用,注： * 活动性肝病时避免应用。,肝功能减退时适用的抗菌药,b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类,比较安全,肾功能减退感染患者抗菌药物的应用,一、基本原则： 1、尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。2、根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用
18、无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。3、根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。,二、给药方案及调整： 1、主要由肝胆排泄或经肾脏和肝胆同时排出者，维持原治疗量或剂量略减。2、主要经肾排泄，但无肾毒性或仅有轻度肾毒性者，剂量适当调整。3、肾毒性抗菌药物避免使用，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；,肾功能减退感染患者抗菌药物的应用,注：* 需进行血药浓度监测，或按内生肌酐清除率(也可自血肌酐值计算获得)调整给药剂量或给药间期。,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2中度1/21/5重度1/51/10,结束语,抗菌药物的临床合理应用还需要我们大家共同努力,甘州区卫生局医政科,
