1、Adrenocorticosteroids,目的要求：,1.掌握糖皮质激素类药物的作用、用途及不良反应及应用注意事项。 2.熟悉糖皮质激素类药物的作用机制 。3.了解糖皮质激素的构效关系。,C3的酮基，C20的羰基，4，5的双键,肾上腺皮质激素基本结构环戊烷高氢菲（甾核）,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,糖皮质激素化学结构,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,吸收：口服、注射均易吸收分布：天然品约90%与血浆蛋白结合，其中（80%与皮质激素转运蛋白结合，10%与白蛋白结合）
2、合成品与CBG结合较少（70），故游离型较多，作用较强。激活：可的松、泼尼松需在肝加氢还原成氢化可的松、泼尼松龙才有活性。消除：主经肝代谢，仅少量原形经肾排泄。,【体内过程】,糖皮质激素受体介导的作用机制,GCS与GR结合 Hsp90等被解离 GCS-GR复合物活化 与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少 影响特定蛋白质合成,注：作用有一定潜伏期,【生理作用】 1.糖代： 加速糖原异生 降低外周组织对GS的摄取和利用 2.蛋代： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成 影响生长发育、伤口愈合,负氮平衡,血糖,3.脂
3、代： 促进分解，抑制合成 ：血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加 脂肪重新分布。 4.水、盐代谢：盐皮质激素样作用,但较弱,合成糖皮质此作用极弱;继发性醛固酮增多时,可显示利尿作用;可抑制钙的重吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、脱钙。5.允许作用：调节其他神经递质或激素的作用,1. 抗炎作用： 非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。 1) 早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。 2) 后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,【药理作用】,1.抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子表达及生物
4、效应； 抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡,机理：,白巨渗出及游走、炎症相关的因子粘附趋化的表达、再加细胞的凋亡,细胞因子介导的慢性炎症：, 细胞因子促进内皮细胞粘附粒细胞、使粒细胞渗出到炎性部位，使内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞活化，并使血管通透性增加，成纤维细胞增生以及淋巴细胞增殖与分化。G能抑制与慢性炎症有关的细胞因子（包括IL-1、3、4、5、6、8等，TNF-，GM-GSF）转录，强烈抑制细胞因子介导的慢性炎症,2. 抑制炎症介质合成和释放： 诱导产生脂皮素(抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯类炎性介质合
5、成 同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生。,诱导产生脂皮素，抑制磷酯酶A2减少 PG 白三烯，还有小板活化因,炎症介质介导的急性炎症：,白三烯：具有白细胞趋化作用及增加血管通透性；PG：引起红、肿、热、痛等急性炎症反应；血小板活化因子(Platelet-Activating Factor, PAF)及其受体系统参与表皮角质形成细胞(Keratinocyte, KC)功能和皮肤炎性反应,与许多皮肤炎症有密切联系。,3. 抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜释放； 血管对儿茶酚的敏感性张力通透性； 抑制NOS活性，NO生成；,1) 血管通透性； 2) 稳定溶酶体膜； 3
6、) 炎症过程中的酶系统； 4) N、单核C、巨噬C的聚集； 5) 磷酯酶A2的活性； 6) 阻塞膜孔； 7) DNA合成； 8) 细胞因子的产生与释放； 9) 诱导ACE降解缓激肽； 10) NOS活性，NO生成；,作用复杂，认为与以下因素有关：,2. 免疫抑制与抗过敏作用： 免疫抑制： 作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫 抗过敏作用：抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等。,免疫抑制与下列因素有关：,抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原。 抑制参与免疫反应的淋巴细胞，使淋巴细胞合成减少，促其破坏、解体、移行至血管外，血液中LC ；
7、增加凋亡；干扰淋巴细胞分裂增殖；干扰补体参与的免疫反应。大剂量干扰体液免疫可能与抑制B细胞转化为浆细胞的过程，抗体生成减少有关。,糖皮质激素的快速效应机制：,大剂量的糖皮质激素的抗过敏作用常常在用药几分钟内产生，与基因效应有异，现已阐明这一效应是新发现的糖皮质激素细胞膜受体的快速效应机制介导。目前这一受体的主要结构已经清楚，并已被克隆。,扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;(MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩)提高机体对细菌内毒素的耐受力。,3. 抗休克抗毒
8、作用：,退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血 时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少,4. 其他作用,中枢神经系统：减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高兴奋性;消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，大剂量可诱发或加重溃疡；骨骼：骨质脱钙，骨质疏松,1. 替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全。2. 严重急性感染： 伴明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。 带状疱
9、疹等一般病毒感染不用。 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。,【临床应用】,3. 防止某些炎症的后遗症： 结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。,4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥和过敏性疾病： 1) 自身免疫性疾病 只缓解 症状，采取综合疗法。 2) 器官移植排斥反应 3) 过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。,5. 休克： 早、短、大量突击应用 1) 中毒性：足量有效抗菌药合用； 2) 过敏性：首选 Adr； 3) 低血容量：补液、补血、 纠正电介
10、质紊乱效果不佳时； 4) 心源性：针对病因治疗。 6. 血液病：急淋，尤其是儿童急淋效果好再障、粒C减少症、pt减少症，过敏性紫癜、易复发,7. 局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等 ； 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用。,【用法和用量】1.大剂量冲击疗法 2. 一般剂量长期疗法3. 小剂量替代疗法,长期大剂量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 消化系统并发症 诱发或加重感染 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用,【不良反应】,【禁忌证】 活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染等。,停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要3 5个 月才恢复，肾上腺对ACTH起反应需6 9 个月，长者要12年才能 恢复，个体差异大。停药后1年内遇到应激情况时应及时给予足量GCS。 反跳现象,米托坦 Mitotane 能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死 用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗 氨鲁米特 aminoglutethimide 竞争性抑制碳链裂解酶，阻滞胆固醇转变为类固醇激素，主要用于肾上腺皮脂腺瘤、增生型皮质醇增多症等。,第二节 皮 质 激 素 抑 制 药,
