1、北京朝阳医院感染和临床微生物科 于晓敏,特殊人群抗菌药物应用,(一)不同生理情况抗菌药物的应用(二)不同病理情况抗菌药物的应用,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,中国老年人的绝对数是世界第一位的，近年 来我国老年人均以高于3.2%的速度增长。 据1994年人口普查数据显示，60岁以上的老 人约为1.1亿，占总人口9.5%。估计到目前 为止,60岁以上的老年人将达到1.3亿，占全 国人口的10%，进入老年型社会。,面对老年人口的急剧增加，对老年病的诊 断和防治就显得尤为重要。随着人口的高 龄化，老年病必将越来越成为社会关注的 问题之一。 安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病 学中最大得课题之一。
2、,老年人患有许多慢性疾病，他们自然比任何 其他年岁的人使用更多的药物。老年人的生 理储备能力随着年龄的增长而减弱，通过药 物和急性或慢性疾病的影响进一步加大了压 力，往往呈相加状态。,因为与年龄相关的药效学的变化，药物的效果 在老年病人可以是增加的或是降低的。因为与 年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和 组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作 剂量调整。,老年病人比年轻病人对药物不良反应、 药物与药物相互作用和药物与疾病相互 作用更为敏感。这些反应在发作频率和 程度上都和年轻病人不一样，而且耐受 较差。,合理性，权衡潜在的好处是否超过潜在 的危险，是指导治疗的方针。,老年人药代动力学特点
3、,1、吸收： 胃粘膜萎缩，胃酸降低 胃肠血流下降 胃肠道吸收表面积因细胞减少而下降 胃肠排空减慢以上因素造成药物吸收下降，易出现胃肠道不良反应,2、分布： 老年人脂肪占体重比例增加，对脂溶性药物影响较大，显示脂溶性药物在体内滞留时间延长。如安定等。对水溶性药物相对说来影响较小。（见表1）,表1 身体组分与功能的变化,观察指标体脂/总体重血浆容量血浆白蛋白血浆球蛋白总液体细胞外液传导速度心脏指数肾小球滤过率肺活量心输出量内脏和肾血流量,从20岁到80岁的变化（%） +35 8 10 10 17 40 20 40 50 60 3040 40,3、血浆蛋白结合： 老年人血浆蛋白减少，与血浆蛋白结合率
4、高的药物游离血药浓度升高。如华法令等。（见表2）,表2 不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（1）,药物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑,年龄（岁） 50 50 27 79 50 50 27 70,血浆蛋白含量（%） 3.9 3.8 4.2 3.6 4.1 3.4 4.0 3.7,最大血浆蛋白结合率(%) 42.4 45.1 50.0 45.0 41.8 41.9 45.4 44.4,表2 不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（2）,药物水杨酸盐保泰松苯妥英钠奎尼丁华法令,年龄（岁） 27 79 27 7950 50 29 76 31 79,血浆蛋白含量（%） 4.2 3.6 4.2 3.6 4.
5、0 3.4,最大血浆蛋白结合率(%) 73.0 72.0 96.0 94.0 82.4 83.6 75.0 72.0 98.6 98.5,4、排泄：,肾重量,肾小球细胞数肾小管上皮细胞数,肾动脉硬化,肾血流,肾药物排泄能力,表3 老年人种肾排泄减少的药物（1）,抗生素 心血管病药,丁胺卡那霉素（阿米卡星）庆大霉素链霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利赖诺普利（lisinopril）N-乙酰普鲁卡因酰胺喹那普利,表3 老年人种肾排泄减少的药物（2）,利尿剂其它,阿米洛利（amiloride）呋塞米氢氯噻嗪氨苯喋啶金刚烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁锂,5、代谢：,肝脏重量,功能性肝细胞数,肝血流,蛋白
6、合成功能,经肝代谢的药物在体内存留时间,表4 老化对肝内药物代谢的影响（1）,老化使代谢降低止痛剂合抗炎剂右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶吗啡萘普生精神活性药阿普唑仑氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪,老化对代谢没有影响扑热息痛乙醇奥沙西泮（oxazepam）替马西泮（temazepam）,表4 老化对肝内药物代谢的影响（2）,老化使代谢降低心血管药氨氯地平（amlodipine）地尔硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛尔奎尼丁茶碱维拉帕米其它左旋多巴,老化对代谢没有影响拉贝洛尔红霉素五氟尿嘧啶异烟肼华法令,表5 老化对药物分布的影
7、响,药代动力学参数吸收分布肝内代谢肾清除,老化的生理性改变胃pH增高；小肠表面积缩小全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加血清白蛋白减少1-酸性糖蛋白增加 肝实质组织减少；肝血流量减少肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少,临床意义老化对吸收变化影响很少（无临床意义）体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加与1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别,老年人药效学特点,1、对中枢神经系统抑制药敏感性升高 详见表6（1）,表
8、6 老化对药物效应的影响（1）,药物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪达唑仑（midazolam）替马西泮（temazepam）三唑仑,作用急性镇静精神运动功能急性镇静脑电图活性位置摇晃，精神运动作用，镇静精神运动活性,老化的影响 ,2、对心血管系统药物反应性 心脏传导减慢或阻滞，对-阻滞剂等对心 脏有传导抑制作用药物应减量。 动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低 血压及高血压时易出血。 低钾：低蛋白血症及心肌损害，易出现地高 辛中毒。 详见表6（2）,表6 老化对药物效应的影响（2）,药物腺苷地尔硫卓依那普利异丙肾上腺素苯肾上腺素哌唑嗪噻吗洛尔维拉帕米,作用小气道和心率效应急性抗高血压作用急性抗高血
9、压作用变速作用急性血管收缩；急性抗高血压作用变速作用变速作用急性抗高血压作用,老化的影响 ,3、对糖皮质激素、降血糖药物的反应： 应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质 疏松、白内障等。应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物 时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按 时进食有关。 详见表7,表7 衰老对某些药物药动学或药效学的影响,药物糖皮质激素胰岛素甲磺丁脲,与增龄有关的药动学或药效学改变靶器官敏感性中枢神经系统敏感性蛋白结合率，中枢神经敏感性,对药效（或不良反应）的影响（）（）（）,处理原则减少剂量剂量个体化减少剂量,药物不良反应,药物不良反应的危险与用药的数目呈指数 地上升。
10、多种药物治疗反映了存在多种疾病，而且 具备药物-药物和药物-疾病之间互相作用 的机会。,随着老化，药物不良反应危险的增加主要 是因为老年人疾病较重和服药较多。 大约1/3的与药物相关的住院和1/2的与药 物相关的死亡发生在60岁的人中间。,1、 药物-疾病互相作用,药物所致的疾病恶化在老年人中特别重要， 它增加疾病的患病率，并且往往难于将隐匿 的药物不良反应和疾病的作用区别开来。,临床情况的恶化可考虑为疾病相关的而 不是医源性的，导致诊断更加困难。 这些问题可以选择更加安全的替代药而 得以避免。,表8 重要的药物-疾病互相作用（1）,疾病或障碍心脏传导障碍慢性阻塞性肺病慢性肾功能不全心力衰竭痴
11、呆症糖尿病青光眼,药物-阻滞剂、地高辛地尔硫卓、维拉帕米、三环类抗抑郁药-阻滞剂、阿片类药NSAIDs、放射造影剂、氨基糖甙类-阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、双异丙吡胺金刚烷胺、抗癫痫药、左旋多巴、精神活性药、抗胆碱能药皮质类固醇、利尿剂抗胆碱能药,不良反应心脏阻滞支气管收缩、呼吸抑制急性肾功能衰竭心力衰竭加重神志迷糊和谵妄加重高血糖青光眼发作,表8 重要的药物-疾病互相作用（2）,疾病或障碍抑郁症高血压低钾血症体位性低血压骨质减少消化性溃疡病周围血管病前列腺病,药物酒精、苯二氮卓类、-阻滞剂、作用于中枢的抗高血压药、皮质类固醇NSAIDs地高辛抗高血压药、利尿剂、安定药、三环类抗抑郁药、左旋多
12、巴皮质类固醇NSAIDs、抗凝剂-阻滞剂抗胆碱能制剂、-激动剂,不良反应诱发或加重抑郁症血压增高心脏中毒头昏、跌倒、晕厥骨折上消化道出血间歇性跛行尿潴留,2、药物-药物互相作用,有一个研究指出可走动的老年病人40%处在药 物-药物互相作用的危险处境，其中27%有潜在 性严重危险（如奎尼丁-地高辛互相作用）。,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药代动力学互相作用）,作用机理吸收减少胃排空速度改变血浆结合蛋白转移抑制药物代谢诱导药物代谢减少肾小管活性,药物地高辛多数药华法令华法令茶碱华法令茶碱甲氨喋呤,互相作用药物抗酸剂、考来烯、考来替泊甲氧氯普胺抗胆碱能制剂阿斯匹林、呋塞米西米替丁、奥美拉唑、
13、甲硝唑、TMP-SMZ西米替丁、红霉素、环丙沙星、依诺沙星巴比妥盐、利福平、卡马西林苯妥英、利福平、卡马西林、吸烟水杨酸盐、青霉素、丙磺舒、其它有机酸,影响降低地高辛作用增加药物吸收速度减低药物吸收速度可能增加抗凝作用增加抗凝、出血茶碱中毒减少抗凝增加呼吸困难甲氨喋呤中毒,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）,特异性受体介导药互相作用,作用机理胆碱能受体上想加作用-受体的竞争阻滞,药物苯扎托品沙丁胺醇,互相作用的药物其他抗胆碱能制剂（如三环类抗抑郁药、抗组胺药等）-阻滞剂,影响神志模糊，尿潴留气管扩张效应降低,表9 重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）,非特异性药
14、效学互相作用,作用机理作用在心脏传导低钾血症体位性低血压肾灌注下降作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性,药物-阻滞剂地高辛利尿剂利尿剂阿斯匹林,互相作用药物维拉帕米、地尔硫卓、地高辛利尿剂转换酶抑制剂、三环类抗抑郁症药、-阻滞剂、吩噻嗪、血管扩张剂、左旋多巴NSAIDs华法令,影响心动过缓，心脏阻滞洋地黄中毒跌倒、软弱、晕厥肾功能损害胃肠道出血,老年人用药注意事项,临床上主要思考的问题不仅有药效和安全性， 还有剂量、治疗方案的复杂性、给药的数目、 价格以及病人能否顺从这样的治疗 。 仔细观察药物的不良反应，使用适当的剂量， 简单的方案，较为安全的药物可使开给老年人 的处方既有效又相对安全。,表1
15、0 有效处方的指导方针,1、让病人将所有的药物带来2、临时医嘱限于用来治疗轻症3、选用一种药可能治疗一种以上的病症4、开写每种药物前对禁忌和潜在的药物互相作用5、以小剂量开始，根据对药物的效应逐步调节药物的剂量6、仔细观察病人的药物不良反应7、指导病人有关药物治疗事项8、鼓励病人并常规地核对病人服药地顺从性9、定期地简化治疗方案，如果有可能停用一些药物10、对药物治疗的疗程规定好现实的期限,提高老年患者服药的顺从性,缺乏护理和自我保健知识 对医嘱理解不充分 记忆力及视力下降 用药复杂,服药的顺从性下降,错服，漏服或剂量不准确,表11 药物类型对老年人用药顺从性的影响,药物抗生素类洋地黄类胰岛素
16、利尿剂抗高血压药解痉剂精神药物镇痛剂,顺从指数(%) 95 90 84 83 75 55 45 21,（217例患者统计，平均年龄70岁）,表12 影响顺从性的因素（1）,认为疾病是严重的有关用药的目的与医生有良好的联系 药物的日程表和备忘卡 药物的薄膜包衣粒状包装 多室隔开的药丸盒 顺从性指导,顺从性,表12 影响顺从性的因素（2）,多种药物治疗 复杂的用药方案 长期治疗病人认为药物可引起中毒病人相信药物是不需要的 认知下降 防幼儿的药丸容器,顺从性,表12 影响顺从性的因素（3）,病人的年龄 病人的性别 人种 教育程度疾病的严重程度 药效或毒性 药物价格（？）,不影响顺从性,老年人用药原则
17、,老年人出现的药物不良反应属公共卫生问题， 它可能是由医生或病人造成的，这两种情况都 直接涉及到医生的责任。 药物的不良反应对老年人尤为严重。因其征象 不典型，故医源性事故常被发现得较晚，或带 有假象，或被认为是多种病理现象的结合，总 体来说后果是严重的。,引起老年人医源性疾病的高发病率的因素： 老年人的多种病理情况经常结合在一起，从而导致了 多种药物并用。 老年人的药物动力学和药效学也随着年龄的增加而有 所改变。 老年人感觉神经机能的衰退妨碍了对药效的观察。 不同医生处置疾病的观点并不总是一致，既同病异治。,开处方时遵守以下几个原则 ：明确诊断 开始一个疗程之前必须先进行深入的诊查。衰老表现
18、与多种病理现象的交织加大了对老年性疾病诊断的难度。因此治疗前应对病人做反复认真的检查 。,对每种病理现象估计一下治疗的利弊关系 高龄本身就会干扰治疗目标，因此要考虑到病人的实际年龄及所伴随的病理现象，同时也不要混淆了不正常现象与疾病的概念。,确定优先治疗目标 老年人身上所有的伴发病理现象往往不能同时治疗，因为同时使用多种药物治疗有增加药物相互作用的极大危险，并妨碍观察结果。因此，当遇到急性疾患时，应重新审核一下所开的所有药品，因为有些不是优先治疗的药品可以暂时停用。,经常修订治疗方案 老年病理的一个特殊性就是疾病的连锁反应。,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古
19、霉素, 必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂,受益原则要有明确的适应症要求用药的受益/风险比值1选择疗效确切而不良反应小的药物,2、抗菌药物在新生儿患者中的应用,明确为细菌性感染，才具有应用抗菌药物指征根据病原菌种类及细菌药物敏感试验的结果选择抗菌药物经验治疗抗菌药物的选择经验治疗中掌握儿童不同时期感染常见病原菌种类特点经验治疗中根据疑似病原菌的特点选择抗菌药物抗菌药物选择与感染性疾病严重程度有关目标治疗,2、抗菌药物在新生儿患者中的应用,药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素
20、)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药 1个月内婴儿需按日龄而调整给药方案,3、妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性；B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或 动物中有毒性，人类研究无危险性；C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊；D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大；X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),1、肝功能减退时抗菌药物的应用,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量
21、。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素、磺胺、酮康唑等,(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星等) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量。氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多黏菌素,1、肝功能减退时抗菌药物的应
22、用,2、肾功能减退时剂量的调整依据,肾功能损害程度抗菌药物肾毒性的大小药物的药代动力学特点药物经血透或腹透清除的程度,肾功能损害的程度,肾功能减退时抗菌药物的选用,1. 用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素)、利福平、克林霉素、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。2. 剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟沙星及左氧氟沙星。3. 剂量必须按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者 做TDM。氨基糖苷类、多黏(少用)4. 不宜应用四环素类(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸,肾功能减退时给药方案的调整,根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程度)调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量根据血药浓度监测结果调整,也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率(140年龄)标准体重(kg) - =内生肌酐清除率(男,ml/min) 血肌酐值(mg/dl) 72内生肌酐清除率(男) 0.85内生肌酐清除率,抗菌药物的治疗浓度范围和中毒浓度(ug/ml),
