1、,药物相互作用,联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症,基本概念,药物相互作用的定义,由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用，或药物交互作用),药物相互作用的结果,药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应,国家药监局下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”,黄柏,黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄柏碱等)，具有清热除湿
2、、泻火解毒、清退虚热等功效； 常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等,四环素,在胃液高酸度条件下，药物溶解完全，吸收较好。主要以原形经肾小球过滤排出，故尿液浓度较高，有利于治疗尿路感染; 大量四环素可造成肝损害，也可加剧肾功能不全等,黄柏+四环素,导致四环素肾局部浓度较高，引起肾衰竭,体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔一定时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；合并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应更可能随着药物相互作用机会的增加而增加,体内药物相互作用的特点,合用药物的数量与药物不良反应的发生率呈正相关 合用15种药物时
3、，不良反应发生率为 3.3 18.6； 合用6种以上药物时，不良反应增至 19.881.4。,药物相互作用的基本理论,药代学的相互作用药效学的相互作用药剂学的相互作用,药物代谢动力学的相互作用,吸收,转化,分布,排泄,影响药物的吸收,胃肠道pH值的影响螯合作用离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响,药物从用药部位进入血液循环的过程口服药物由胃肠道吸收是一个复杂过程，既取决于药物的理化特点，又取决于机体的生理和生化因素,老年人胃酸缺乏,药物配伍后，若相互作用发生在药物吸 收之前，就有可能影响胃肠道的酸碱度/胃肠蠕动和排空/吸收部位 改变药物
4、吸收量/改变药物吸收速度,药物吸收,改变胃肠道pH，影响药物的解离度 应用抗酸药后，影响弱酸性药物的吸收,抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制剂 减少酮唑康、伊曲康唑的溶解 进而影响这些药物在小肠的吸收,相互作用对药物吸收的影响,多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收,改变胃排空或肠蠕动速度,阿片类可减慢乙酰氨基酚的吸收抗胆碱药可减慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促进环孢素、地西泮的吸收,吗丁啉加速胃排空，使某些药物的吸收减少 抗酸药、镇静催眠药可减慢胃排空，延迟药物的吸收,胃排空的速度决定药物
5、抵达小肠的速度、影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，就会增加药物的吸收；反之，则能减少药物的吸收,甲氧氯普胺与地高辛合用,甲氧氯普胺可加速胃肠道蠕动，进而影响某些药物的吸收 地高辛、维生素B2只能在十二指肠和小肠某一部分才能吸收，与甲氧氯普胺合用时，因甲氧氯普胺加速肠道蠕动，使药物迅速通过吸收部位，减少吸收而降低疗效,药物互相结合后妨碍吸收,钙盐与四环素类形成难吸收的络合物抗酸药可减少阿奇霉素、喹诺酮类、利福平 的吸收硫糖铝减少苯妥英钠、喹诺酮类、甲状腺素 的吸收,药物与吸收部位的接触,吸附与络合：四环素、药用炭肠壁生理特性的改变：细胞
6、毒药物(环磷酰胺)破坏肠黏膜肠道内菌群的改变：肠道内菌群(可分解代谢某些药物)被抗生素(红霉素)抑制,长期应用二甲双胍者, 使小肠吸收B 族维生素和叶酸的功能受损, 导致血浆半胱氨酸水平增加, 进而通过影响血小板、凝血因子和内皮功能而加速血管病变的进程。 对长期用二甲双胍者主张间断口服复合维生素B和叶酸以增加吸收量。 （现代中西医结合杂志2003 , 12 (10)）,药物分布的相互影响,竞争蛋白结合部位 改变肝组织血流量,影响药物分布的相互作用,药物吸收后随血液循环被转运到各组织器官的过程称为分布药物的分布受血浆蛋白结合的影响,大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互
7、置换；置换后，游离型药物增多，排泄和生物转化作用增强分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义,竞争蛋白结合部位,靶位,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,病例分析,一糖尿病患者服用格列吡嗪治疗6个月,病情稳定,后因心肌梗死入院治疗,静脉输注肝素钠,2日后患者发生低血糖昏迷。 分析：两药合用时,肝素可激活脂蛋白脂酶,增加脂肪的水解,使游离脂肪酸浓度升高,从而置换与血浆蛋白结合的格列吡嗪,使后者游离血药浓度升高,降糖作用增强,引起低血糖。,血浆蛋白结合率大于85%的不良反应后果严重 血浆蛋白结合率小于50%的不良反
8、应后果相对较轻 分布容积小，引起严重不良反应的几率高，如华法林 分布容积大，引起严重不良反应的几率相对较小，如苯妥英钠,改变组织分布量组织结合位点的竞争置换 奎尼丁将地高辛从结合位点上置换下来，使地高辛的血药浓度增高改变组织血流量 去甲肾上腺素减少肝脏血流量，使利多卡因的代谢速度下降，血药浓度增加作用的后果取决于 蛋白结合率；被置换出的药物分布容积,若两种药物同时进人体内，由于它们结合血浆蛋白的能力不同，一个药物可从血浆白蛋白结合部位取代或置换另一药物，使后一药物游离量增加注意香豆素类抗凝剂(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖药(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治疗剂量接近中毒剂量的药物(
9、抗代谢药甲氨喋呤，50%)：极易发生中毒,药物代谢的相互作用,首 过 作 用 酶 促 作 用 酶 抑 作 用,影响药物代谢的相互作用,药物代谢(生物转化)机体对药物的化学处理过程，主要在肝脏进行 药物在肝细胞微粒体药物代谢酶影响下，通过一系列代谢途径，常转变为无活性的代谢产物，排泄至尿或胆汁中 一些药物即通过改变酶活性而增加或降低另一些药物的药效和毒性,诱导肝微粒体酶的活性增加 诱导的程度取决于：诱导剂的剂量、t1/2 诱导的结果：酶底物浓度降低，代谢产物浓度增高,相互作用对药物代谢的影响,他汀类药物与华法林联合应用,口服抗凝剂华法林为混旋体，抗凝作用相对较弱的R华法林主要由CYP1A2酶代谢
10、，抗凝作用较强的S华法林由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀经由CYP2C9酶代谢，因此与华法林同时应用时，需减少华法林用量。 美国FDA证实，所有他汀类药物与华法林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道。,抑制肝微粒体酶的活性,基本规律,药物代谢,可逆性抑制准不可逆性抑制不可逆性抑制,肝药酶抑制剂与效应改变,肝药酶抑制剂与肝药酶诱导剂,氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性,使其他药物代谢减慢“酶抑作用”，从而提高血药浓度，增强药物的疗效，甚至引起中毒。 氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低。,病例分析,长期服用
11、格列本脲的糖尿病患者因社区细菌感染而服用罗红霉素，结果导致低血糖发生 。,大环内酯类药物药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9、CYP3A4活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖,1例75岁女性患者服用地高辛(250 g /d） 长达4年之久，在加服甲基红霉素(250mg, 2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L) 地高辛剂量减半并停用甲基红霉素，8天后出院,地高辛生物利用度大约为70%，肠壁中P-糖蛋白可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收量,大环内酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加,排泄过程中的药物相互作用,尿液pH值的改变 肾小管主
12、动分泌的改变以及肾血流改变,影响药物排泄的相互作用,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体竞争性抑制，使其中一药由肾小管分泌减少，影响从肾排泄,肾小管的重吸收作用被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离解型，易被肾小管现吸收，排出较少 碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多(弱酸性药物苯巴比妥中毒，碱化尿液可加速排泄) 弱碱性药物相反,磺胺类药物与碳酸氢钠合用 磺胺类药物口服后，在肝脏内乙酰化，以原型或者代谢物形式经肾脏排出体外。经肾脏排出时由于肾小管重吸收等因素影响，药物浓度高
13、，同时自身在酸性尿液中溶解度降低，有析出结晶的可能，刺激肾脏，损伤肾小管以及上皮细胞，造成血尿蛋白尿等。因此与碳酸氢钠合用后可提高溶解度。,一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对血药浓度并无明显的影响，而主要是影响药物与受体作用的各种因素。,药效学的相互作用,基本形式,竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗,与受体结合的竞争,阿托品拮抗M胆碱受体激动剂普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂纳络酮拮抗吗啡,敏感化现象,一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强，即为敏感化现象 排钾利尿药可使血钾减少，从而使心脏对强心甙敏感化，容易发生心律失常,髓袢利
14、尿剂 + 氨基糖苷类合用时听神经损害毒性相加耳毒性：依他尼酸呋塞米布美他尼卡那霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素 机制：利尿剂可能引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底 膜毛细胞；氨基糖苷类损害了内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致细胞膜上K+-Na+泵发生障碍，而使毛细胞功能受损,药理效应的协同,药物的相加或协同作用,拮抗作用疗效拮抗可导致治疗作用降低。副作用（毒性）拮抗有利于药物的安全应用。,加强：疗效提高 毒性也可加大减弱：毒性减轻 疗效也可降低理想：疗效增加 同时毒性减低避免：毒性加大 而疗效降低,药物相互作用的二种结果,疗效提高和/或毒性减轻 “-受体阻滞剂+二氢吡啶
15、类钙拮抗剂”：联合用于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同 “-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大 “利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) /钙通道阻滞剂 (CCB)”，对抗舒张血管产生的水钠潴留、平衡K+水平，加强疗效、相互减少药物用量,临床复方制品基于联合用药产生协同作用左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂美多巴：左旋多巴 +苄丝肼 (1:4)息宁：左旋多巴 +卡比多巴 (1:10)内酰胺类+ 内酰胺酶抑制剂舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等亚胺培南+西
16、拉司丁 泰能磺胺甲恶唑+甲氧苄胺嘧啶 (TMP ) 复方新诺明氯沙坦钾+氢氯噻嗪 海捷亚,毒性加大和/或疗效降低 药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败 如抗生素+微生态制剂联合毒副作用，可引起严重ADR 如庆大霉素+阿斯匹林致耳毒性治疗作用的过度增强，超出机体耐受能力，可引起不良反应，对病人产生危害, 如双异丙吡胺+ -受体阻断剂，可协同致停博加剧或掩盖不良反应的相互作用 如降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为-受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解，加剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险,体外发生物理或化学作用多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内外观表现：混浊、沉淀、变色或产气微观变化：
17、分解、取代、聚合等现象,药剂学方面药物相互作用,药剂学的相互作用,（一）沉淀 注射液溶媒组成改变：某些注射剂内含非水溶剂，目的是使药物溶解或制剂稳定，若把这类药物加入水溶液中，由于溶媒性质的改变而析出药物产生沉淀。安定、复方丹参、西地兰、氢化可的松等被稀释时容易出现沉淀、析出结晶。,电解质的盐析作用： 主要是对亲水胶体或蛋白质药物自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出。 两性霉素B在水中不溶，因此该药物溶于注射用水后形成胶体分散溶液，只能加在5%葡萄糖注射液中静滴。如果在输液中与电解质溶液合用，则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝集而产生沉淀。,pH改变： 注射液pH值是一个重要因素，在不适
18、当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解： 葡萄糖注射液的pH为3.25.5，如与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解效价降低。青霉素G在pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10%，而在pH3.6时，1小时损失10%。,直接反应： 某些药物可直接与输液中一种成分反应。2007年SFDA紧急要求对头孢曲松钠的说明书进行修订，要求头孢曲松给药时不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。因为头孢曲松与含钙盐的输液在中性或碱性下，可形成螯合物而产生沉淀。,（二）变色变色是由于化学作用产生新的有色产物所致。酚类化合物或含酚基的药物，受空气氧化都能产生有色物质。如肾上腺素与铁盐发生络合作用；异烟肼或维生
19、素C与氨茶碱、多巴胺与苯妥英钠等合用可导致颜色改变；葛根素与碳酸钠配伍颜色变黄。,（三）效价下降配伍制剂之间产生离子作用或者由于配伍后PH值改变，导致药物效价下降。 乳酸根离子加速氨苄青霉素的水解：混合4小时后可损失20%。乳糖酸红霉素：在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，在糖盐液中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。,物理配伍变化,硝酸甘油+塑料容器失活。紫杉醇 +塑料容器降效。胰岛素聚氯乙稀（PVC） 吸附降效。,高风险人群患慢性疾病的老年人长期用药人群多脏器功能障碍者接受多名医生治疗的人,药物相互作用的流行病学,高风险药物抗癫痫药物(苯妥应钠)心血管系统的药物(普萘洛
20、尔)口服降糖药(格列本脲)抗生素和抗病毒药(红霉素)消化系统用药(西咪替丁),详细记录用药史了解药物相互作用的机制，科学设计多药治疗给药方案利用药物相互作用警示系统对给药方案进行预测,对策,尽量减少联合用药的数量；尽量选用相互作用可能性小的药物；注意观察高风险人群和高风险药物使用的临床表现；通过检测血药浓度，调整给药方案，减少相互作用。,对 策,不合理处方/医嘱不合理用药案例,不良药物相互作用临床不合理用药,克拉霉素为CYP3A4强抑制剂，可抑制辛伐他汀的代谢，增加其血药浓度，有可能增加横纹肌溶解风险。,克拉霉素+辛伐他汀,茶碱+罗红霉素,罗红霉素是CYP3A4强效抑制剂，可降低茶碱在肝脏的代
21、谢，使其血药浓度升高，茶碱治疗窗窄，易出现毒性反应。,多潘立酮+罗红霉素,多潘立酮主要经CYP3A4代谢，不宜与显著抑制CYP3A4酶的药物如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物及奈法唑酮等合用。,多烯磷脂酰胆碱配制静脉输液，只能用不含电解质的葡萄糖注射液稀释（如：5%、10%葡萄糖溶液）。严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等） 稀释；而该医嘱中注射用复合辅酶辅料中含葡萄糖酸钙，注射用多种维生素（12）含有强电解质。,多烯磷脂酰胆碱+电解质,药物相互作用致INR值异常升高,患者，女，87岁，主因反复咳嗽、咳痰、发热2月余于2012年10月收入院。患者自2012
22、年8月出现咳嗽，咳痰、发热，胸部CT可见右肺中叶片状高密度影，右侧少量胸腔积液，以“肺部感染”收入院，给予哌拉西林他唑巴坦、氟康唑、利奈唑胺等抗感染，治疗过程中患者先后出现急性前壁心肌梗死、心功能不全、不完全性肠梗阻、急性胰腺炎、电解质紊乱酸碱失衡等，给予控制饮食、扩冠、强心利尿、输血、纠正电解质及酸碱平衡、静脉营养及雾化吸痰等积极对症支持治疗，后感染基本控制，病情逐渐平稳。现患者仍有咳嗽、咳黄白色粘痰，无发热，为进一步诊疗再次入院。患者目前精神状态良好，体力差，鼻饲纯素半流食，睡眠差，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。既往高血压病史20年，冠心病、心律失常、慢性持续性房颤、高脂血症、陈旧性
23、脑梗死10余年。,入院诊断：,肺部感染； 胸腔积液； 冠心病 心律失常 心房纤颤； 高血压病（1级 极高危）； 陈旧性脑梗死。,患者入院后给予替考拉宁、头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑联合抗感染治疗，以及祛痰、营养支持等治疗。患者既往慢性持续性房颤10余年，长期口服华法林钠抗凝治疗，国际标准化比值（INR）维持在2.03.0。此次入院后自10月29日给予华法林钠片 0.625mg qd，2天后监测INR为1.33， 8天后INR为2.43， 15天后INR上升为5.1，服药期间未调整华法林钠片的给药剂量，遂于当日（11月13日）停用华法林钠片，并分别于11月15日、11月16日、11月19日、11月
24、20日临时给予维生素K1注射液 10mg 肌肉注射，继续监测INR值逐渐降低，11月20日为3.68，11月22日为1.88，12月2日为1.22，患者病情稳定，无血尿、黑便、皮下淤血等出血事件发生。,华法林与氟康唑的药物相互作用： 华法林主要通过肝脏细胞色素P450酶系（CYP2C9）代谢， 氟康唑是肝药酶CYP2C9的抑制剂，二者合用，可导致华法林代谢减低，体内华法林血药浓度升高，抗凝作用增强。美国胸科医师学会（ACCP）发布的抗栓和溶栓指南（2008版）将氟康唑对华法林抗凝作用的影响级别定义为：较强增强抗凝作用。,华法林与头孢哌酮舒巴坦的药物相互作用： 华法林为口服维生素K拮抗药，通过抑
25、制维生素K环氧化还原酶的活性阻止维生素 K被循环利用，并使维生素 K依赖性凝血因子无法激活，从而发挥抗凝作用。头孢哌酮影响维生素K的合成，使维生素K依赖的凝血因子合成减少，因此联合使用头孢哌酮舒巴坦钠和华法林，可增强华法林抗凝作用。,患者院外长期口服华法林，INR值稳定并维持在2.03.0。本次入院后给予替考拉宁、头孢哌酮钠舒巴坦钠、氟康唑抗感染治疗，自10月29日开始加用口服华法林钠片，给药剂量与其院外长期口服剂量相同，治疗期间饮食规律，用药15天后INR升高至5.1，显著高于其抗凝治疗的INR靶目标范围（2.0-3.0），结合上述分析，考虑与氟康唑、头孢哌酮钠舒巴坦钠及华法林的潜在药物相互
26、作用相关。,碳青霉烯类与丙戊酸钠,患者，女，55岁，2011年由于癫痫控制欠佳反复发作后出现咳嗽，咳痰、发热，胸部CT可见右肺中叶片状高密度影，右侧少量胸腔积液，以“肺部感染”收入院，在当地医院给予头孢呋辛抗感染效果欠佳。为进一步诊疗再次入院。患者目前体力差，鼻饲纯素半流食，睡眠差，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。既往癫痫病史30年，长期给予丙戊酸钠控制。,患者入院后因头孢呋辛疗效差，升级为美罗培南抗感染治疗。3天后患者出现抽搐等症状，之后癫痫症状明显。查丙戊酸钠药物浓度为7.08ug/ml（50-100ug/ml）。考虑丙戊酸钠浓度过低导致，剂量加倍提高至0.5g bid再次复查药物浓度
27、为7.85ug/ml。后停用美罗培南，改用头孢哌酮舒巴坦治疗后症状消失，血药浓度升高至正常范围。,1997年，Nagai K等首次报道帕尼培南会显著降低丙戊酸的血药浓度； 1998年，De Turck报道美罗培南出现同样的药物相互作用，使人们逐渐认识到碳青霉烯类抗生素与丙戊酸之间存在严重的相互作用。 近年来，包括中国在内的许多国家都报道过类似的情况。,说明书信息,亚胺培南/西司他丁： 已有使用更西洛韦和泰能的病人引起癫痫发作的报道。美罗培南： 禁止丙戊酸钠、戊酸甘油酯等同时使用；与本药并用时会使丙戊酸的血液浓度降低，而导致癫痫发作；机制不明。帕尼培南/倍他米隆： 禁止与丙戊酸钠同时使用，丙戊酸
28、血液浓度降低，有时可能引起癫痫发作；本药在肝脏使丙戊酸的葡萄糖醛酸结合代谢增加所致。,EMA提示碳青霉烯类和丙戊酸相互作用(2010.04),欧洲药品管理局（EMA）在近期的药品安全性报告中提示，应避免同时使用碳青霉烯类药品和丙戊酸/丙戊酸钠，因为这会降低丙戊酸血浆浓度。根据所收到的一些病例报告及相关研究，已明确碳青霉烯类和丙戊酸之间存在相互作用。这种相互作用导致丙戊酸血浆浓度大约在2天内降低60100%，虽然医学文献中已提出了多种可能的作用机制，但真实的作用机制仍待证实。 一项尚未发表的在健康志愿者中开展的相互作用研究证明了多尼培南和丙戊酸联合用药时丙戊酸血浆浓度明显迅速下降。,Thank you for your attention!,
