细胞周期依赖性激酶CDK4抑制剂的研究进展【文献综述】.doc

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1、毕业论文文献综述生物技术细胞周期依赖性激酶CDK4抑制剂的研究进展摘要细胞周期依赖性激酶CDKS对维持正常的细胞周期具有重要的意义,直接或间接的影响着细胞的增殖以及凋亡等功能,与肿瘤的发生发展密切相关。其中,CDK4作为调控G1/S期的激酶,受细胞周期蛋白D1和P16蛋白的正负反馈调控。抑制CDK4的活性能够抑制肿瘤细胞的异常无限增值。CDK4抑制剂主要包括细胞周期依赖抑制剂(CKI)P16、天然提取物质FLAVOPIRIDOL、FASCAPLYSIN以及对FASCAPLYSIN的模拟设计的类似物和其他一些通过人工化学合成而获得的小分子抑制物异喹啉、腙类、嘧啶类和吡啶并嘧啶类等。关键词细胞周期

2、依赖性激酶CDK4;抑制剂;P16;FASCAPLYSIN细胞周期依赖性激酶(CYCLINDEPENDENTKINASE),简称CDK。目前已经公认,CDK对细胞周期起着核心调控的作用。当前已经发现并命名的CDK激酶有CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13。不同种类的细胞周期蛋白能与不同的CDK结合,形成的复合物能够在细胞周期的不同时期表现出特异的活性,可以调控周期中的不同时期的活动。已有大量事实证实,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂相关基因的突变和表达失调可直接或间接影响细胞的周期、增殖以及凋亡等功

3、能,与肿瘤的发生发展密切相关13。1CDK4的生物功能生物体内的正常细胞都是处于相对有序的细胞周期中,从而稳定的执行特异的生物学功能。此外,有些细胞在机体的生物学调控下会暂时的离开细胞周期,从G1期转化为G0期细胞即停止分裂转变成终末分化细胞去执行一定的生物学功能。因此这也说明细胞周期的调控具有重要的生物学意义4。细胞细胞周期有3个检验点CHECKPOINT,即G1/S检验点、G2/M检验点和纺锤体组装检验点。其中以G1/S检验点最为重要。细胞由G1期向S期转化是细胞繁殖过程中的重要生命活动之一,同时标志着细胞能否复制其DNA和其他与细胞分裂有关的生物大分子,进而完成细胞分裂。在G1期发挥作用

4、的主要是CYCLIND及其结合分子的CDK4和CDK65。在正常的细胞中,正是通过这些固有的一系列监控机制(检验点),鉴别细胞周期进程中的错误,同时产生特异的抑制因子即CDKS抑制物CKIS如P16INK4,阻止细胞周期的进一步进行,这对避免正常细胞发展成肿瘤细胞具有极其重要的意义6。在正常的细胞周期中,CDK4对细胞周期的调控是正负反馈调节方式来实现的。其正调控通过与细胞周期蛋白D1结合形成复合物,使视网膜母细胞瘤易感基因(即RB基因,为一种抑癌基因)的蛋白产物PRB磷酸化,进而激活某些转录活化因子如E2F异源双体转录子,E2F则能活化DNA合成基因和细胞生长控制基因,启动DNA合成,使细胞

5、由G1期进入S期。而CDK4对细胞周期的负性调节作用是通过P16蛋白与CYCLIND1竞争与CDK4结合。因此,细胞周期蛋白D1和P16蛋白对CDK4共同作用才完成对细胞增殖周期的调控7,8。P16基因的失活将导致细胞的过度增殖,并可最终导致长生肿瘤。因此研究CDK4的生物功能及其抑制剂具有重要抗肿瘤意义。2主要的CDK4抑制剂CDK4作为重要的细胞周期调控激酶,无论是国内还是国外对其抑制剂的研究一直是个焦点问题。目前,CDK4抑制剂可以分类为细胞周期依赖抑制剂P16,天然提取物质FLAVOPIRIDOL,FASCAPLYSIN以及对FASCAPLYSIN的模拟设计的类似物和其他一些通过人工化

6、学合成的小分子抑制物异喹啉、腙类、嘧啶类和吡啶并嘧啶类等等。21P16蛋白P16蛋白是一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂,能够通过使CDKS失活,引起视网膜母细胞瘤蛋白PRB发生磷酸化,从而抑制细胞周期的进程,并对细胞周期起负调控作用9。至今所发现的12种抑癌基因中,P16基因以其独特的结构和抑癌功能为人们所重视。P16与PRB都是十分重要的肿瘤抑制因子,能够调控细胞周期。此外,另一种重要的肿瘤抑制因子之一是P53蛋白。在所有的内源性CDKS抑制剂中,P16对CDK4具有专一性抑制作用,而P21和P27等则是普遍的抑制所有的CDKS而已10,11。CYCLIND1能够通过结合CDK4/CDK6而使

7、得细胞周期过渡到S期。但是,P16蛋白是一种强效的CDKS抑制剂,会限制着CDK4/CDK6的激活反应。此外,P16、PRB以及CYCLIND1都是重要的细胞周期检验点12。其中,P16蛋白是通过阻碍CYCLIN与CDK4/CDK6的结合而阻断细胞从G1期向S期的过渡,是G1期的检验点。在所有的检验点中,由于G1期CYCLIND1与CDK4/CDK6结合形成复合物直接决定着细胞是否返回静息期成为G0期细胞,或是进入S期进行细胞分裂13。因而,G1期检验点是最关键、最重要的。肿瘤的发生正是细胞进入S期后,由于细胞分裂异常而无限增值造成的。对于P16抑制CDKS的机理研究表明,P16能够结合于CD

8、K4/CDK6,使得后者的构象发生改变并使得其上的ATP结合位点发生扭曲13,因而无法利用ATP来完成该激酶完整的生物学功能从而抑制了CDK4/CDK6的活性。因此,P16能够限制细胞增殖,达到抑癌的目的。22天然提取物质抑制剂221FASCAPLYSIN及其类似物FASCAPLYSIN最初是在1988年由一种名为FASCAPLYSINOPSISSP的海绵体内发现并分离得到的一种红色色素,12H吡啶1,2A3,4B吲哚,是一种吲哚类生物碱14。这种红色色素后来在FRETICULATA海绵体内也有分离到。1992至1994年间,许多研究证实FASCAPLYSIN具有抗菌活性,并且对FASCAPL

9、YSIN的人工合成研究也开始了。而近年来发现FASCAPLYSIN除了具有抗菌活性外还具有其他的作用抗病毒,激活HIVRTP56酪氨酸激酶,抗疟疾以及能够抑制癌细胞的异常无限增殖15。因此,FASCAPLYSIN可以作为一种抗肿瘤药物,尤其是FASCAPLYSIN表现出对CDK4的特异性抑制作用。这一现象正是通过对CDK2晶体结构的同源建模而发现的。由于CDKS是一种同源蛋白,特别是CDK2与CDK4分子中的ATP结合口袋表现出一定的相似性,因而才发现FASCAPLYSIN也能够结合CDK4的ATP结合口袋。当FASCAPLYSIN与ATP竞争CDK4的结合口袋后就会影响CDK4对细胞周期的调

10、控功能的发挥,因而影响细胞由G1期过渡到S期,阻断细胞增殖过程,抑制肿瘤发生16。然而FASCAPLYSIN的弊端是由于它是一种平面结构的化合物,可以发生DNA嵌入正是由于这种DNA的嵌合作用,所以FASCAPLYSIN的部分生物活性表现在其对遗传物质的干涉。因此通过模拟FASCAPLYSIN而设计类似物的可以达到降低其毒性的效果。222FLAVOPIRIDOLFLAVOPIRIDOL是一种黄酮类化合物,最初是从一种印度植物中分离得到。因其表现出抑制细胞增殖的活性而被应用于抗肿瘤药物的研究中,而且是首个进入癌症治疗的临床试验的CDK抑制剂17。其晶体学研究发现FLAVOPIRIDOL的抑制能力

11、是因其结合于各种CDKS的ATP结合口袋而造成的18。I期临床试验也证实FLAVOPIRIDOL对多种CDK都具有抑制活性,能够抑制CDK1CDK9,并且是强效的抑制剂。此外,FLAVOPIRIDOL对CYCLIND的转录也具有抑制作用。但是对FLAVOPIRDOL的II期临床试验结果并不理想,而且也不能特异的抑制CDK419。23人工化学合成的小分子抑制剂231异喹啉类4苯基胺基亚甲基异喹啉1,32H,4H二酮衍生物,是一种异喹啉类衍生物,目前做为一种新型的CDK4选择性抑制剂而受到广泛的关注20。该类异喹啉衍生物也是通过结合CDK4上的ATP结合口袋来抑制激酶对ATP的利用从而影响CDK4

12、调控细胞周期进程而抑制细胞增殖。此外,它也能够抑制CDK1和CDK2,但是对CDK4的抑制活性是最大的。对于该异喹啉类化合物的人工改造研究时发现,对于CDK4的抑制活性而言其含有碱性氨基的苯胺环是必不可少的,而且对于进一步提高其抑制活性而言其上的二酮母核的C4,C6和C7位取代上芳香基团等是必要的21,22。因此,有必要对此类化合物进一步进行药物改造,使其CDK4的抑制活性再度提高而抑制肿瘤发生。232腙类噻吩并2,3D嘧啶4腙类及其衍生物是由HORIUCHI等23,24通过高通量筛选法获得一种新型的CDK4抑制剂。该类CDK4抑制剂对于CDK2和CDK4表现出良好的选择性,且对于CDK4的抑

13、制活性要明显的区别于对CDK2的抑制活性。因此,可以作为CDK4的选择性抑制剂。这类腙类小分子抑制剂对于CDK4的抑制作用同样是通过与ATP竞争CDK4分子上的ATP结合位点而抑制CDK4并进一步抑制细胞增殖的进行,而且其分子结构中的腙上的NH对于CDK4的抑制活性是必须结构,被取代后会使其抑制剂活性丧失。这些信息对于药物设计中该腙类小分子的结构改造和修饰是很必要的。233嘧啶类和吡啶并嘧啶类基于嘌呤类CDKS抑制剂的结构而设计的新型细胞周期依赖激酶抑制剂,嘧啶类和吡啶并嘧啶类化合物,已经发现能对CDK2,CDK4,CDK5和CDK6等表现出较好的抑制活性。特别是CINK4(嘧啶类)对于CDK

14、4,CDK6都具有较强的抑制活性,可以作为一种CDK4的抑制剂的改造模板而进一步研究以提高对CDK4的选择性,抑制人类肿瘤的增殖作用。3展望CDK4通过与周期蛋白DL结合使底物磷酸化,控制G1时期的进行。由于正常细胞通常在G0G1时期之间休眠,要缓解肿瘤细胞对正常细胞的威胁,在G1阶段抑制肿瘤细胞生长要比在细胞周期的其它阶段的程度大,因此CDK4成为基于CDKS抗癌药物设计中最吸引人的一个靶标,研究其抑制剂也就具有相当重要的意义25。而且直到09年,CDK4的单体结构才被破解,通过对其三维结构的解析,对应用计算机辅助设计而获得CDK4的抑制剂的研究具有重要的指导和参考价值,CDK4抑制剂的研究

15、将更加广泛而深入地进行。参考文献1绉向阳,李连宏,细胞周期调控与肿瘤J国际遗传学杂志,2006,29170732杨建刚,熊全臣,孙乃学等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂在眼科的研究进展J世界核心医学期刊文摘眼科学,2005,18123任晓岚,尤启东,李志裕细胞周期蛋白依赖激酶小分子抑制剂的研究进展J中国药师,2006,91105210544高燕,林莉萍,丁健细胞周期调控的研究进展J生命科学,2005,1743183325杨书梅,赵文娜,吴天星细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4抑制剂的3DQSAR研究J浙江大学学报,2008,3521911976SIANA,JANICEO,WAYNEJ,ETALSTRU

16、CTURALDETERMINANTSOFCDK4INHIBITIONANDDESIGNOFSELECTIVEATPCOMPETITIVEINHIBITORSJCHEMBIOL,2004,1145255347PHILIPT,ANNEC,IANJ,ETALCRYSTALSTRUCTUREOFHUMANCDK4INCOMPLEXWITHADTYPECYCLINJPNAS,2009,10611416641708TAKAKIT,ECHALIERC,BROWNJ,ETALTHESTRUCTUREOFCDK4/CYCLIND3HASIMPLICATIONSFORMODELSOFCDKACTIVATIONJP

17、NAS,2009,10611417141769陈丽红,李一伟,高凌云肿瘤抑制基因P16研究进展J福建医科大学学报,2003,371394110LUKASJ,PARRYD,STRAUSSM,ETALRETINOBLASTOMAPROTEINDEPENDENTCELLCYCLEINHIBITIONBYTHETUMOURSUPPRESSORP16JNATURE,1995,375653150350611郭欣,王玉成细胞周期蛋白依赖性激酶研究进展J中国抗生素疗杂志,2009,341828512李峰,陈临溪,细胞周期蛋白D与细胞周期调控研究进展J国外医学生理、病理科学与临床分册,2005,25327027

18、313马骥,刘文超细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂与肿瘤相关性的研究进展J中国肿瘤生物治疗杂志,2009,16331531814何云松,严小军,梁洪泽海洋活性物质FASCAPLYSIN及衍生物的化学合成与构效关系研究进展J天然产物研究与开发,2008,2061108111315RAJEEVS,LIONELM,PASCALF,ETALINHIBITIONOFCYCLINDEPENDENTKINASE4CDK4BYFASCAPLYSIN,AMARINENATURALPRODUCTJBIOBIORESCOM,2000,275387788416OLEGS,VYACHESLAVL,GEORGEBASIMPL

19、EANDPRACTICALAPPROACHTOTHESYNTHESISOFTHEMARINESPONGEPIGMENTFASCAPLYSINANDRELATEDCOMPOUNDSJTETLET,1997,38305339534217郭婷婷,陆涛临床试验阶段的CDK抑制剂的研究进展J中南药学,2008,6558658918CHRISTINAR,DONALDM,WILHELMINAD,ETALFLAVOPIRIDOLSENSITIVITYOFCANCERCELLSISOLATEDFROMASCITESANDPLEURALFLUIDSJCLINCANCERRES,2005,1193523352919

20、MARIKOM,SATORUS,KOHICHIN,ETALFLAVOPIRIDOL,ACYCLINDEPENDENTKINASECDKINHIBITOR,INDUCESAPOPTOSISBYREGULATINGBCLXINORALCANCERCELLSJORAONC,2003,391495520李文赟,张磊,李福龙等抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展J国外医药抗生素分册,2009,30311312121MARVINR,GARYB,KRISTINAK,ETAL4PHENYLAMINOMETHYLENEISOQUINOLINE1,32H,4HDIONESASPOTENTANDSELECT

21、IVEINHIBITORSOFTHECYCLINDEPENDENTKINASE4CDK4JJMEDCHEM,2008,51123507352522LEIB,XIL,LIUH,ETALGLOBAL,LOCALANDNOVELCONSENSUSQUANTITATIVESTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPSTUDIESOF4PHENYLAMINOMETHYLENEISOQUINOLINE1,32H,4HDIONESASPOTENTINHIBITORSOFTHECYCLINDEPENDENTKINASE4JANALCHIMACTA,2009,64413507351023HORIU

22、CHIT,CHIBAJ,UOTOK,ETALDISCOVERYOFNOVELTHIENO2,3DPYRIMIDIN4YLHYDRAZONEBASEDINHIBITORSOFCYCLIND1CDK4SYNTHESIS,BIOLOGICALEVALUATION,ANDSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPSJBIOORGMEDCHEMLETT,2009,19230530824HORIUCHIT,CHIBAJ,UOTOK,ETALDISCOVERYOFNOVELTHIENO2,3DPYRIMIDIN4YLHYDRAZONEBASEDINHIBITORSOFCYCLIND1CDK4SYNTHESIS,BIOLOGICALEVALUATION,ANDSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIPSPART2JBIOORGMEDCHEMLETT,2009,17237850786025CHARLESJ,JAMESMINHIBITORSOFMAMMALIANG1CYCLINDEPENDENTKINASESJGENDEV,1995,91011491163

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