消化道恶性治疗肿瘤的内科治疗-非肠癌.pptx

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1、消化道恶性肿瘤的内科治疗,消化肿瘤内科天津医科大学肿瘤医院,胃癌发病万,死亡万,Cancer Research UK. GLOBOCAN 2008 v. 1.2. Cancer incidence and mortality worldwide. Ferlay J, et al. Int J Cancer. 2010;127:2893-2917.,胃癌 14,100,胃癌 68,800,胃癌 595,300,Stomach 15,600,Esophagus15,500,Esophagus7100,胃癌是中国发病率最高的消化道肿瘤,世界癌症发病瘤谱,中国癌症发病瘤谱,IARC GLOBOCAN

2、2008,胃癌(男性)死亡率: 不同国家地区的差异,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2006;56:106-130.,United States,Chile,China,Columbia,Japan,Poland,Venezuela,Germany,France,Hungary,0,10,20,30,40,Per 100,000 Population,胃癌的发病机制,遗传因素,局部环境,生活习惯,家族病史CDH1MMRAPCTP53,H pylori Cag A strain,吸烟/饮食 (盐 ) (水果/蔬菜 ),近端未分化胃癌,弥漫性胃癌,远端未分化胃癌

3、,免疫环境 SNPsIL-1, IL-4, etc,胃癌病理,肠型细胞间结合紧密有明显腺管结构远端地区性预后好,弥漫型细胞结合不紧密不形成腺管,分化差近端非地区性预后差,腺癌 (90%), 淋巴瘤, 间质瘤, 神经内分泌癌等腺癌分为:,Souza RF, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:334-351. National Cancer Institute: Gastric Cancer Treatment PDQ.,胃癌整体治疗策略,可切除胃癌,以手术治疗为主的综合治疗,不可切除胃癌,以化学治疗为主的综合治疗,近50%患者术后复发,1.NCCN中文版2012

4、V2;2. 卫生部胃癌诊疗规范,Kettan et al. JCO 2003,21:3647,不同分期胃癌患者的生存,胃癌围手研究术期、术后化疗历史与显著,ACTS-GC 研究,1004 例D2术后胃癌 IIa/IIIbD2术后,Sakuramoto, S N Engl J Med,2007,357:1810,R,观察530 例,S-1 口服1年529 例,总生存,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗1035例,XELOX希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,术后观察,CLASSIC 研

5、究,随机化,主要终点: 3年DFS次要终点:OS及安全性,MAGIC研究亚组分析,药物和强度并没有给相似的性别年龄分布相似患者带来规律性变化的疗效。 因此不能简单套用ACTS-GC和CLASSIC中亚组分析的结果。,胃癌的术后辅助化疗,D2根治术 II期:,XELOX III期:XELOX非2根治术化疗+放疗围手术期化疗ECF为基础的联合方案,转移性胃癌的治疗,大约三分之二的患者确诊时已属于晚期,失去治愈机会1例外: 韩国与日本(开展胃癌早期筛查)姑息性化疗是迄今为止晚期胃癌治疗的标准缺乏疗效显著的药物,治疗方案在不同地区有所差异1传统化疗疗效有限,平均生存时间大约10月左右2分子分层使晚期胃

6、癌的化疗策略更精确2HER2: Trastuzumab治疗的预测标志物3,Kim R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013;88:416-426. Lim SM, et al. World J Gastroenterol. 2014;20:2042-2050. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.,晚期胃癌治疗的化疗发展史,1960,1990,2000,2006,2010,最佳支持治疗,单药,两药,三药,靶向治疗,开始探索晚期胃癌治疗,化疗优于最佳支持治疗,氟尿嘧啶+铂类+蒽环氟尿嘧啶+铂类+紫杉,两药优于单药氟

7、尿嘧啶+铂类,氟尿嘧啶+铂类+靶向,单药在晚期胃癌的有效率,ORR: 20%反应持续时间: 较短,Shah MA, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8:437-447,2000s-两药联合方案优于单药方案,Clin Oncol 24:2903-2909,基于11个研究的两药方案vs单药方案的在OS方面的meta分析,两药方案,XP/FP两药方案的优化选择,X/F+CDDP,ML17032晚期胃癌一线治疗期临床研究奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位,随机分组,FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 iv d15 q3w静脉输注3小时,n=15

8、6,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案,KPS 70%1875 岁进展期/转移性胃癌 (AGC),Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,XP希罗达顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 pod114 q3w静脉输注3小时,XP方案疗效非劣效于FP方案,ML17032研究结果显示:含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案,且可显著改善RR。,Y-K Kang, et al Annals of Oncology, 2009,FLAGS晚期胃癌一线治疗期临床试验显示欧美人群中SP方案总生存期没有优于F

9、P方案,主要研究目的:SP方案的总生存期(OS)优于FP方案,J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,随机分组,FP5-FU顺铂1000mg/m2 100mg/m2 iv d15 q4w静脉输注, d1,n=527,n=526,PS =0或1 18 岁进展期/转移性胃癌 (AGC),SPS1顺铂50mg/m2 bid 75mg/m2 pod121 q4w静脉输注, d1,SP对比FP的优效性检验未获得统计学差异,J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53.,FLAGS研究结果显示:SP方案未能改善RR/PFS/OS,

10、优效性检验失败,AIO晚期胃癌一线治疗期临床研究显示奥沙利铂可替代顺铂,主要研究目的: PFS,随机分组,FLPF: 2,000 mg/m2 24h L: 200 mg/m2P: 50 mg/m2 q2w,n=112,n=108,2786 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)既往未因AGC接受治疗,FLOF: 2,600 mg/m2 24hL: 200 mg/m2 O: 85 mg/m2 q2w,J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.,两方案PFS/OS无统计学差异,疗效相当,J Clin Oncol. 2008;26(9):1435-1442.,OS,PFS,三药

11、方案,V325晚期胃癌一线治疗期临床试验显示紫杉类药物对胃癌患者有效,随机分组,FP组CDDP 100 mg/m2(d1)5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w,n=221,n=224,进展期胃癌(n=445),DCF组DOC: 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1)FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,DCF组的TTP/OS显著优于FP组,TTP,OS,DCF 中位:5.6个月,CF 中位:3.7个月,Log-rank P0.001,DCF 中位:9.2个月,CF 中位:8

12、.6个月,Log-rank P=0.02,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,DCF组3/4级血液毒性较高,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,V325: 加用多西紫杉延长TTP,OS,提高了RR,但是显著增加了血液毒性,*,*: P0.05,*,*,FFCD 03-07: ECX vs FOLFIRI III期,主要终点: time to first-line treatment failure (TTF1)次要终点:PFS, OS (TTF second line) Toxicity ORR, QoLQLQC30 and

13、STO-22,A: ECX until progression ; FOLFIRI 2d line,B: FOLFIRI until progression ; ECX 2d line,Time from randomization to:1/progression or 2/treatment interruptionor 3/death,ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m (15 min), cisplatin 60 mg/m (1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m x 2/day; D1 = D21Cumulated dose of

14、epirubicin 900 mg/m (max 18 cures)FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m (90 min) + LV 400 mg/m (2 hrs), 5-FU b 400 mg/m, 5-FU ci 2400 mg/m (46 hr). D1 = D14,Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,分层分析:Mesurable or notWHO PS 0-1 or 2Adj (R)CT or notLinitis or notCardial or gastricCenter,R,1.0,0.8,0

15、.6,0.4,0.2,0,TTF,Mos,0,4,8,12,16,20,24,28,32,Log-rank P = .008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77(95% CI: 0.63-0.94),ECX 一线: 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一线: 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68),ECX,209,108,33,8,4,2,1,1,1,FOLFIRI,207,123,50,19,6,3,2,1,0,OS: ECX 一线: 9.49 mosFOLFIRI 一线: 9.72 mos,Less toxicity

16、with FOLFIRI,=,Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,FFCD 03-07: TTF1,REAL-2晚期胃癌一线治疗期临床试验奠定EOX为三药联合的优选方案,随机分组,E 表阿霉素C 顺铂X 希罗达,E 表阿霉素O 奥沙利铂 X 希罗达,E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶,PS =0,1,2 18 岁进展期/转移性胃癌 (AGC)或胃食管结合部癌,主要研究目的: 总生存期,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,希罗达组的总生存与5FU组相当奥沙利铂组的总生存与顺铂

17、组相当,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,EOX组的总生存显著高于其他组,Ann Oncol. 2009 Sep;20(9):1529-34,REAL-2研究结果显示:EOX总生存期最长,为11.2个月,因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX,EOX,EOF)作为一类推荐,那种联合化疗方案更好?,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997. Dank M, et al. Ann Oncol. 2008;19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl

18、J Med. 2008;358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673. Boku N, et al. Lancet Oncol. 2009;10:1063-1069. Narahara H, et al. Gastric Cancer. 2011;14:72-80. Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1547-1553.,指南常规推荐氟尿嘧啶类(卡培他滨或5-FU)联合铂类的两药联合化疗方案,两药方案:主要为氟尿嘧啶和铂类联合应用三药方案:适用于体力状况好的晚期胃癌患者单药方案:适用于体力

19、状态差、高龄患者,ESMO指南常规推荐铂类和氟尿嘧啶类的两药联合化疗方案,是否需要三药联合仍存在争议。,NCCN首选两药联合方案,体力状况评分较高的患者考虑三药方案氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨)联合顺铂-唯一的1类推荐氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨)联合奥沙利铂-2A类推荐,靶向治疗,晚期胃癌一线靶向治疗,患者从传统的细胞毒药物化疗中获益有限;靶向药物: 阻断特殊的肿瘤细胞生长信号通路单克隆抗体小分子酪氨酸激酶受体抑制剂可溶性生长因子受体阻断涉及到蛋白合成与降解的通路,胃癌相关的分子特征,KRAS 突变: 5% to 10%1,2BRAF 突变: 5%1,2EGFR 表达增高: 50% to

20、 80%3,4TKIs 没有抗瘤活性4Cetuximab 单药没有抗瘤活性5EGFR 突变: 非常低4,6HER2 表达增高: 10% to 25%7HGF/c-Met: 包括胃癌在内,在人不同的肿瘤细胞表达增高或表达异常8,1. Lee SH, et al. Oncogene. 2003;22:6942-6945. 2. Kim IJ, et al. Hum Genet. 2003;114:118-120. 3. Galizia G, et al. World J Surg. 2007;31:1458-1468. 4. Dragovich T, et al. J Clin Oncol. 20

21、06;24:4922-4927. 5. Chan JA, et al. Ann Oncol. 2011;22:1367-1373. 6. Mammano E, et al. Anticancer Res. 2006;26:3547-3550. 7. Yano T, et al. Oncol Rep. 2006;15:65-71. 8. Birchmeier C, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:915-925.,ToGA: HER2的晚期胃癌 Trastuzumab + 化疗,原理: 胃癌HER2表达增高亚群抗Her2治疗效果主要终点: OS,*研究者

22、可慎重选择: 5-FU 800 mg/m2/day infusional on Days 1-5 q3w x 6; capecitabine 1000 mg/m2 BID on Days 1-14 q3w x 6.,(n = 584),R,晚期胃癌筛查 HER2 状况(N = 3803),Stratified by ECOG PS, advanced vs metastatic, gastric vs GEJ, measurable disease, capecitabine vs 5-FU,HER2-阳性晚期胃癌患者筛选(n = 810; 22% ),5-FU or Capecitabine

23、* + Cisplatin 80 mg/m2 q3w x 6 + Trastuzumab 6 mg/kg q3w until PD (8 mg/kg loading dose)(n = 294),5-FU or Capecitabine* + Cisplatin 80 mg/m2 q3w x 6 (n = 290),Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.,ToGA: 有效率,亚组分析显示随着IHC检测HER2表达增加患者OS延长IHC 2+/FISH+ 以及 IHC 3+ 组显示Trastuzumab组OS增加 4-moHR: 0.65 (95% C

24、I: 0.51-0.83),Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.,对HER2阳性*胃癌第一次将总生存期延长至16个月,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,中位OS16.011.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170

25、 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697,*HER2阳性: IHC3+或IHC2+/FISH+,ToGA: HER2免疫组化阳性结果,*FISH or other in situ hybridization method recommended by NCCN guidelines panel.,Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697. NCCN. Clinical prac

26、tice guidelines in oncology: gastric cancer, v2. 2011.,胃癌 HER2 阳性定义,Trastuzumab治疗使晚期胃癌平均 OS 超过1年,0,5,10,15,Trastuzumab + XP/FP8,EOX6,XP7,ECX6,ECF6,DCF4,EOF6,IF5,CF4,FAMTX2,BSC1,C + S13,Median OS in Patients With Advanced Gastric Cancer (Mos),12 mos,1. Murad AM, et al. Cancer. 1993;72:37-41. 2. Vanho

27、efer U, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2648-2657.3. Ajani JA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1547-1553. 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997.5. Dank M, et al. Ann Oncol. 2008;19:1450-1457. 6. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46. 7. Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-

28、673. 8. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.,胃癌靶向 EGFR,Cetuximab: EXPAND1XP vs XP + cetuximabCompleted, n = 870 (endpoint: PFS) 结果阴性Panitumumab: REAL32EOX vs EOX + panitumumab,EGFR,1. ClinicalTrials.gov. NCT00678535. 2. Waddell TS, et al. ASCO 2012. Abstract LBA4000.,REAL3: 研究设计,Waddell TS, et

29、al. ASCO 2012. Abstract LBA4000.,Untreated advanced adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma of the esophagus, OGJ, or stomach(N = 553),EOCE 50 mg/m2, O 130 mg/m2 + C 1250 mg/m2/day(n = 275),mEOC + PE 50 mg/m2, O 100 mg/m2 + C 1000 mg/m2/day + P 9 mg/kg(n = 278),1:1,REAL3: 结果,Waddell TS, et al.

30、ASCO 2012. Abstract LBA4000.,在 mEOC组,出现1-3级皮疹的患者:OS明显改善 10.2 vs 4.3 mos (P Europe AsiaNo unexpected toxicityBenefitPFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P = .004)ORR (46.0% vs 37.4%; P = .03) Bevacizumab: active, but variable according to region cancer biology? biomarker?,晚期胃癌一线国际多中心III期

31、临床研究 (n = 774) CDDP (x6)capecitabine (or FU) + bevacizumab or placebo,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,Survival (probability),0,3,6,9,12,15,21,24,18,Mos Since Start of Study,10.1,12.1,HR: 0.87(95% CI: 0.73-1.03;P = .100),Fluoropyrimidine/cisp

32、latin + placeboFluoropyrimidine/cisplatin + bevacizumab,Patients at Risk, nFluoropyrimidine/cisplatin + placeboFluoropyrimidine/cisplatin + bevacizumab,387387,343355,271291,204232,146178,98104,5450,1519,00,AVAGAST,非亚裔患者, 弥漫或远端胃腺癌,OS (%),Mos,Placebo + chemotherapy,Bevacizumab + chemotherapy,Shah MA,

33、et al. ASCO GI 2012. Abstract 5.,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,3,6,9,12,18,21,24,15,HR: 0.67(95% CI: 0.52-0.88),163159,Patients at Risk, nPlacebo + chemotherapyBevacizumab + chemotherapy,134144,94119,6394,4363,2528,910,13,00,AVAGAST:可预测BEV在胃癌有效性的 生物分子,血清基础VEGF-A较高以及基础neuropilin-1低的患者应用

34、BEV可提高 OS 非亚裔患者从治疗中获益较明显,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012;Epub ahead of print.,*High indicates median value; low indicates l median.PFS during first-line therapy.For bevacizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy.Interaction of treatment effect using likelihood ratio test.,阿帕替尼药物简介,正在进行

35、的 期研究:肝癌( 期入组121名患者,主要研究终点是TTP, 850mg VS 750 mg: 4.2月 VS 3.3月)肺癌三阴性乳腺癌,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,1.阿帕替尼说明书,阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点,Catherine Delbaldo, et al. Ther Adv Med Oncol. 2012 January;4(1):9-18.,阿帕替尼,阿帕替尼作用机制示意图,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109.

36、 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,*抑制某生物过程,功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂的浓度,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究来自中国的突破性研究,ASCO 2014.Abstract #4003,在FAS集阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间,FAS:全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,晚

37、期胃癌依然是不可治愈性疾病,化疗效果有限,化疗反应持续时间较短;化疗方案优先推荐二药联合方案,FP、XP、SP、XELOX、FOLFOX、SOX、FOLFIRI、TP、TX、TS等;对于身体状况良好的患者也可考虑三药方案:DCF、DOF、 DOX、ECF、EOF、EOX等靶向治疗是提高晚期胃癌患者生存的未来方向,问题是找到不同靶向药物的优势人群:-曲妥珠单抗:Her-2阳性 -阿帕替尼:抗VEGFR2胃癌三线治疗 - Ramucirumab:抗VEGFR2,总结,胰腺癌内科治疗,胰腺癌面临的主要问题,平均生存率最低的恶性肿瘤之一-发病率死亡率大多数患者诊断时已经失去手术时机-唯一可治愈的机会对

38、现有的许多治疗手段缺乏有效性许多患者迅速出现营养缺乏、体力状况下降,胰腺癌的分期,由于手术切除率低,常用临床分期,TNM分期较少可根治性切除的胰腺癌临界可切除的胰腺癌局部晚期/不能切除的胰腺癌有转移的胰腺癌,Siegel R, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:10-29.,各期胰腺癌的5年生存率(SEER Database),最初标准:5-FU5-FU联合方案=5-FU,Any better?,5-FU based VS BSC,Nieto J, et al. The oncologist, 2008,13(5):562.,1996年前尝试众多药物疗效均不超过

39、单药5-FU,1996年以前晚期胰腺癌的化疗,Key trial,Howard A et al. JCO 1997;15:2403-2413.,126名伴症状晚期胰腺癌,GEM 1000mg/m2 weeklyx7,1 week offThen, weeklyx3,1 week off (63),5-FU 600mg/m2 weekly (63),研究终点: MST 1 year survival rate CBR(clinical benefit rate),Gem一线治疗晚期胰腺癌的主要依据,研究结果确定了Gem一线治疗晚期胰腺癌坚实地位平均生存时间 (vs bolus 5-FU): 5.

40、65 vs 4.41 mos. (P = .0025)1年生存率: 18% vs 2%临床获益率*: 23.8% vs 4.8% (P = .0022)有效率: 5.4% vs 0% (P = NS),Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,*综合评估疼痛 (止痛药物的消耗量与疼痛强度), KPS,以及体重变化,临床获益持续时间( 4 weeks),改善至少一个症状,其他没有加重.,众多III期研究结果证实单药GEM治疗晚期胰腺癌中位生存期5-6个月,1年生存率20%,1996年FDA批准吉西他滨用于晚期胰腺癌的一线治疗中位生存56月1年生存20左右疗效能不能再提高?,

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