1、老年糖尿病治疗的特点,福建医科大学附属协和医院林益川,目录,老年糖尿病患者的特点,老年糖尿病患者更容易发生低血糖,中国老年学杂志.2009;(15):1872-1873.,P0.05,P0.05,选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者, 分为老年组( 60岁,n=240)和非老年组(60 岁,n=238), 用动态血糖监测系统(CGMS)监测血糖频率，探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点,老年糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加,Arch Intern Med. 1997;157:1681-6.,一项回顾性队列研究，纳入19932例糖尿病患者，年龄65岁，应用口服药或
2、胰岛素治疗，评估严重低血糖发生率及危险因素。,应用多元回归方法校正其他混杂因素后，年龄增加与低血糖发生显著正相关p0.05,老年患者发生低血糖可导致严重后果,中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识,“老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖，患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷，这种情况如果发生在夜间非常危险，往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡”,“老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化，一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中”,死亡,诱发心脑血管事件,肝肾功能不全是老年患者发生低血糖的重要危险因素,IDF, Managing older people wit
3、h typte 2 diabetes global guideline 2013,老年患者的低血糖风险因素：,肝肾功能不全,老年糖尿病患者肾功能不全发病率高,Diabetes 37(2) : 131138,134例年龄65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率、特点和对代谢的影响。,老年糖尿病患者肝功能受损发生率高,World J Gastroenterol2013;19(20): 3134-3142,糖尿病致肝损伤中，最为常见的是非酒精性脂肪肝(NAFLD),对2008.1-2012.1就诊于中国青岛某医院的1217例住院T2DM患者，进行分析，评估NAFLD与微血管并发症的
4、关系，患者平均年龄为63.3912.28。,老年糖尿病患者的特点,随年龄增长，老年人细胞功能衰退,Clinical Endocrinology 2000;53:569-575,细胞功能随年龄增长显著降低P=0.008,老年糖尿病患者的特点,老年糖尿病患者合并用药多,Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(3):385-393,18,968名老年DM患者(65岁),71.3%的患者同时服用多种药物（5种药物）,老年糖尿病患者的特点,老年慢性病患者依从性差,An-Najah Univ. J. Res. (N. Sc.), 2005;19;1-12.,一项纳入321例患有慢
5、性疾病（高血压和糖尿病）患者的调查研究评估患者依从性，通过调查问卷对患者依从性进行评分，得分率75%即依从性好，得分率50%即不依从，得分率在50%-75%之间即依从性差,老年糖尿病患者选择OAD时关注安全性问题,一项基于网络的离散选择试验，评估患者在选择OAD时，对各个参考因素的偏倚程度，参与调查的患者平均年龄为62.9岁,Diabetes Obes Metab. 2013 ;15(9):802-9.,*整体用药决策中，该因素所占的比例。,目录,安全性是老年糖尿病治疗中应该优先考虑的问题,Diabetes Care. 2012 ;35(6):1364-79.,对于老年患者，选择降糖药物应关注
6、安全性，尤其在低血糖、心衰、肾功能、骨折以及药物相互作用风险方面。应最小化治疗方案的低血糖风险,控制目标放宽为了减少低血糖风险,中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识,对老年尤其是高龄患者的血糖控制目标总体放宽主要原因是，老年的神经反应 比较迟钝或存在神经病变，容易发生无感知低血糖。,中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议：,老年患者在选择药物时需考虑药物剂量问题,IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013,在选择药物前，与患者讨论降糖目标，药物剂量，给药方案和药物经济负担的问题。,老年患
7、者降糖用药尽可能为一天一次,JAMDA 2012;13:497-502,(对于老年患者)应避免多药合用，简化治疗方案（尽可能一天一次）,国际糖尿病专家专责小组-老年糖尿病患者保健声明,减少服药频率是提高老年患者用药依从性的重要方法之一,Am J Health Behav. 2006;30(6):636-50.,小结,目录,抗糖尿病药物治疗的趋势,更少的低血糖更少的体重增加更方便长期安全性底线！不增加心血管不良事件不增加癌症疗效：有效即可,更少的低血糖更少的体重增加更方便,不发生严重低血糖的好处,免除了恐惧医生：医疗纠纷的恐惧病人：对死亡的恐惧增加了达标率增加了降至正常血糖水平的机会彻底消除高糖
8、毒性作用细胞功能才有望恢复减少了医疗费用抢救低血糖的费用血糖监测的费用增加了幸福感,胰岛素相关性治疗,非胰岛素相关性治疗,非血糖依赖性的,血糖依赖性的,胰岛素水平相关,胰岛素敏感性相关,能量吸收减少,能量排出增加,胰岛素磺脲类格列奈类GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隐亭二甲双胍AGI奥利司他SGLT2i,胰岛素磺脲类格列奈类GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隐亭二甲双胍AGI奥利司他SGLT2i,低血糖,容易,无或不易,趋势：胰岛素使用减少促泌剂逐渐萎缩，直至消失,过早使用（特别是初发）胰岛素或促泌剂降低了达标率；失去了血糖降至正常的机会；打击了病人的信心；个人经验： 初诊基
9、本不需使用胰岛素！,Smart Insulin 智能胰岛素,Smart Insulin 智能胰岛素,Exubera,MannKind公司的Afrezza（人胰岛素吸入粉）,MannKind公司的Afrezza（人胰岛素吸入粉）,Threshold-Suspend: The First Step in the Artificial Pancreas,更少的低血糖更少的体重增加更方便,TZD胰岛素磺脲类格列奈类GPR40a溴隐亭DPP4i二甲双胍AGI奥利司他GLP-1aSGLT2i,体重增加,更少的低血糖更少的体重增加更方便,胰岛素GLP-1a格列奈类AGI磺脲类二甲双胍奥利司他溴隐亭GPR40
10、aTZDSGLT2iDPP4i,方便性,不方便,方便,方便药：傻瓜药,每天一片，不需精细滴定剂量；餐前餐后均可；早上、晚上均可。,复方制剂长效制剂,复方制剂,二甲双胍,吡格列酮,DPP4抑制剂,SGLT2抑制剂,二甲双胍,二甲双胍,吡格列酮,DPP4抑制剂,将来的趋势：Polypills,含四种药的复方药:metformin+ pioglitazone +DPP4i +SGLT2 A2+2模式:(metformin+SGLT2 A)+(pioglitazone +DPP4i )1+3模式: metformin+(SGLT2 A+pioglitazone +DPP4i )1+1+1+1模式： m
11、etformin+acarbose+pioglitazone +DPP4i,逐级加药 vs 联合用药,生活方式 抗糖尿病药 胰岛素促泌剂胰岛素,vs,二甲双胍,吡格列酮,DPP4抑制剂,SGLT2抑制剂,GLP1受体激动剂,Combination Long-Acting Insulins and GLP-1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes,The use ofIDegLira, a fixed-ratio combination of the glucagonlike peptide (GLP)-1 receptor agonist liraglut
12、ide (Victoza, Novo Nordisk) and insulin degludec (Tresiba, Novo Nordisk) in a single-injection delivery device, in type 2 diabetes patients inadequately controlled on basal insulin led to improved overall glycemic control, with significant weight loss, in the phase 3DUAL IItrial reported at theWorld
13、 Diabetes Congress 2013this week. Lantus U300 + Lixisenatide,GLP-1受体激动剂(GLP-1RA),基于人GLP-1结构,基于Exendin-4结构,Exenatide,Lixisenatide,Weekly/monthly,Qd/Bid,Taspoglutide,Weekly,Once-daily,Dulaglutide,ConjuChem:CJC-1134-PC,launched in EU、US and China,launched in US and EU,in phase III,in phase II,CJC-1131,
14、Semaglutide,Phase Bio: Glymera,Albiglutide,Liraglutide,Exenatideweekly suspension,Exenatidemonthly suspension,Bydureon,基于人GLP-1结构的GLP-1RA,Native human GLP-1,Liraglutide (Victoza),DulaglutideDPP-4 resistant,Modified IgG4 Fc domain,linker peptide,-aminoisobutyric acid,TaspoglutideFull DPP-4 resistant,
15、a,Albiglutide,It is adipeptidyl peptidase-4-resistantglucagon-like peptide-1dimer fused to humanalbumin.,Dulaglutide,Dulaglutide is a glucagon-like peptide-1 (GLP-1)-based therapy. It consists of 2 GLP-1 analogs that are linked to an IgG fragment At 26 weeks, the A1c had declined 1.42% in the dulagl
16、utide group and 1.36% in the liraglutide group.,基于Exendin-4结构的GLP-1RA,Lixisenatide: a 44 amino acid peptidebased on Exendin-4 with a deletion of a proline residue and addition of six lysine residues C-terminally,Bydureon：Basics of poly-(d,l-lactide-co-glycolide) microspheres,Exenatide (Byetta),CJC-1
17、134-PC : a modified Exendin-4 analogue conjugated to recombinant human albumin,Bydureon(长效艾塞那肽) (exenatide extended-release),DPP4抑制剂代表了发展趋势,更少的低血糖更少的体重增加更方便,低血糖发生率很低，几乎无严重低血糖,不增加体重,非常方便,美国2012-2013年度药物销售排行榜,美国2014年度药物处方量(月)排行榜,谢谢大家！,DPP-4抑制剂是老年糖尿病患者的一线备选用药,IDF, Managing older people with typte 2 dia
18、betes global guideline 2013,DPP-4抑制剂兼顾疗效与安全性,Endocr Pract, 2009;15: 540-9.,* + 代表降糖强度 #指中国已上市DPP-4抑制剂 & 肾功能不全患者应避免使用或调整剂量,欧唐宁显著改善老年患者HbA1c,Diabet Med. 2011;28:1352-1361.,*,*,*,*p=0.05,*p0.0001,一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=792）或安慰剂（n=263），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。
19、,欧唐宁显著提高患者HbA1c达标率,Zeng Z, Yang JK, Tong N, et al. Curr Med Res Opin 2013;29 (8),:921 - 929,一项随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=144）或安慰剂（n=48），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的中国T2DM患者中的疗效和安全性。,P=0.01,欧唐宁显著降低患者空腹血糖,Zeng Z, Yang JK, Tong N, et al. Curr Med Res Opin 2013;29 (8),:921 - 929,一项随机、双盲、
20、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=144）或安慰剂（n=48），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的中国T2DM患者中的疗效和安全性。,P=0.0044,患者基线FPG(mg/dl) 163.0 164.2,欧唐宁不增加患者严重低血糖发生率,Diabet Med. 2011;28:1352-1361.,一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=792）或安慰剂（n=263），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。,*严重低血糖：需要他
21、人协助进食，给予胰高糖素或其他复苏措施,欧唐宁无需根据肝肾功能调节剂量,1.利格列汀片中国说明书 2.盐酸西格列汀片中国说明书 3.维格列汀片中国说明书 4.沙格列汀片中国说明书 5.阿格列汀中国说明书,欧唐宁显著改善患者细胞功能,Diabet Med. 2011;28:1352-1361.,P=0.0008,一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者随机加用利格列汀（n=792）或安慰剂（n=263），治疗24周后，评估利格列汀在二甲双胍和磺脲类控制不佳的T2DM患者中的疗效和安全性。,欧唐宁一天一次，服药方便,利格列汀中国说明书,欧唐宁5mg一天一次一次一
22、粒服用方便,总结,谢谢！,BACK UP,欧唐宁作用机制,胰腺,活性GLP-1 (7-36),肠道,非活性GLP-1 (9-36)酰胺酶,DPP-4抑制剂,增加肌肉及脂肪组织葡萄糖利用,减少肝糖释放改善整体血糖控制,DPP-4,b-细胞,a-细胞,从氨基端切除2个氨基酸,食物摄取,葡萄糖依赖的胰岛素分泌,葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制,与其他DPP-4抑制相比欧唐宁半衰期长、对DPP-4抑制能力强,Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.,DPP-4抑制剂应用于老年患者： 大部分需根据肝肾功能调整剂量,各产品说明书,欧唐宁独特的代谢特点决定其
23、肝肾安全性,代谢:,90 % 转运 以原形,10% （无活性） 代谢产物,欧唐宁在人体内主要经肠道随粪便排出,Vishal Gupta et al. Indian J Endocrinol Metab.2011 Oct-Dec;15(4): 298308,欧唐宁仅5%经肾脏排泄,1. Linagliptin US PI 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533538 3. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545554 4. Saxagliptin US PI 5. Chr
24、istopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513527.,经肾脏排出的比例,无需剂量调整无需额外的药物使用监控1,60-71,阿格列汀5,沙格列汀4,维格列汀3,西格列汀2,87,利格列汀1,* 目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的14C标记的药物,%,%,%,%,%,需要根据肾功能损伤程度调整剂量,FDA为何批准欧唐宁在肝肾损伤患者中不用调整剂量？,FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南FDA有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南,FDA相关指导原则：,欧唐宁相关研究：,
25、肝功能受损的患者中是否需要调整剂量基于：,药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其PK/PD及活性代谢产物是否改变,肾功能受损的患者中是否需要调整剂量基于：,药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其PK是否改变,欧唐宁在肝功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似,肝功能受损的患者中,肾功能受损的患者中,欧唐宁在肾功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似,另有利格列汀在严重肾功能损伤患者中的研究（12/52周，1218.43， NCT00800683）其他包含肾功能不全患者的研究仍在进行中（ 如1218.64, NCT01087502 ）,符合,符合,FDA批准的说明书明确在肝肾功能
26、不全患者中欧唐宁无需调整剂量,欧唐宁美国说明书,欧唐宁美国说明书,在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量,EMA为何批准欧唐宁在肝肾损伤患者中不用调整剂量？,FDA有关在肝功能不全患者中进行药代动力学研究的指南FDA有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南,EMA相关指导原则：,欧唐宁相关研究：,肝功能受损的患者中如何调整剂量基于：,药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其药代动力学改变的程度,肾功能受损的患者中如何调整剂量基于：,欧唐宁在肝功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似,肝功能受损的患者中,肾功能受损的患者中,欧唐宁在肾功能受损患者中的稳态暴露水平与健康受试者相似,
27、另有利格列汀在严重肾功能损伤患者中的研究（12/52周，1218.43， NCT00800683）其他包含肾功能不全患者的研究仍在进行中（ 如1218.64, NCT01087502 ）,符合,符合,药物在此类人群中进行的药代动力学研究显示其药代动力学改变的程度,EMA批准的说明书明确在肝肾功能不全患者中欧唐宁无需调整剂量,欧唐宁美国说明书,欧唐宁欧洲说明书,在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量,SFDA批准的说明书同样明确在肝肾功能不全患者中欧唐宁无需调整剂量,欧唐宁美国说明书,欧唐宁中国说明书,在肝肾功能不全的患者中，欧唐宁无需调整剂量,欧唐宁在肝功能不全患者中的稳态暴露水平与健康受
28、试者相似,Graefe-Mody U,etal.Br J Clin Pharmacol.2012;74(1):75-85.,1.00,服用5mg欧唐宁达稳态 的不同肝功能*患者平均AUC,AUC=药时曲线下面积1.00=肝功能正常人群欧唐宁暴露倍数 24小时间隔服用6次欧唐宁每次5mg*遵循Child-Pugh分类,老年糖尿病患者并发症多,刘艳红等,现代护理.2009.8(6):1-3.,肾功能不全增加低血糖发生率,1. Davis TIME, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:224047. 2. Moen M, et al. Clin J Am
29、Soc Nephrol 2009;4:11227. 3. Haneda M, Morikawa A. Nephrol Dial Transplant 2009;24(2):33841,糖尿病伴CKD患者,CKD患者,非糖尿病或CKD患者,肾功能不全患者磺脲类药物严重低血糖发生率高达74%,发生风险比,血糖50 mg/dL,糖尿病不伴CKD患者,Meta分析显示DPP-4抑制剂低血糖风险与对照药无显著差异,Ann Pharmacother. 2012 Nov;46(11):1453-69.,老年糖尿病患者多有并发症,赵林双等. 中国慢性病预防与控制. 2006;14(3):157-159,老年糖尿病患者均为心血管高危人群,IDF, Managing older people with typte 2 diabetes global guideline 2013,2013 IDF老年2型糖尿病管理全球指南,所有年龄超过60岁的患者均被视为心血管高危患者,
