1、第十九章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,张晓杰,中南大学药学院药理学系,解热镇痛抗炎药,一类具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用的药物又称为非甾体类抗炎药 (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs ，NSAIDs),作用机制: 抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功能的调节,PGE2,PGF
2、2a,PG的生成途径,环氧酶(COX),磷脂,花生四烯酸 (AA),磷脂酶A2,PGG2,5-HPETES,LTs,脂氧合酶,PGI2、PGE2、PGF22、TXA2,(-),PG的生理学效应 PGE2 ：舒张支气管、 扩张血管、保护 胃粘膜、（病理：炎症、发热、致痛 ）PGF22：收缩支气管、血管、子宫 PGI2 ：抑制血小板聚集，扩张血管 TXA2 ：促进血小板聚集、收缩血管,环氧酶（cyclo-oxygenase, COX)是PG生物合成的关键酶，包括两种同工酶 COX-1： 正常状态表达 ，维持正常生理功能 COX-2：炎症刺激表达 ，参与炎症等病理过程,COX-1 COX-2 结构型
3、 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中功能 稳定细胞功能， 具有强的致炎、 保护细胞 致痛作用抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,降低发热病人体温，不影响正常体温抑制中枢神经系统内PG的生物合成而发挥解热作用,一、解热作用 Antipyretics :,外源性致热原(如细菌内毒素),中性粒细胞,内源性致热原(e.g. IL-1,IL-6, TNF),下丘脑体温调节中枢PG ,体温调定点,发热,解热机制,发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍. 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs 引起的发
4、烧无效.,实验依据,NSAIDs 和 氯丙嗪的解热作用比较,人工冬眠,对轻、中度慢性疼痛有效: 如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、痛经。对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。无欣快现象和呼吸抑制无成瘾性和耐受性外周镇痛,二、镇痛作用 Analgesia,合成并释放致痛化学物质,组胺, 缓激肽,PG,疼痛,组织受损或炎症,疼觉神经末梢,镇痛机制,NSAIDs 和 阿片类生物碱的镇痛作用比较,+,+,三、抗炎抗风湿作用Anti-inflammatory and anti-rheumatics,迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状对症非对因治疗，不能阻止病程的发展,促炎因子,PG ,缓激肽、组胺、 5-
5、HT ,血管扩张, 通透性 , 痛觉敏感,炎症 (红、肿、热、痛),抗炎机制,NSAIDs的分类(化学结构),水杨酸类 Salicylates : 阿司匹林、水杨酸钠2. 苯胺类 Benzenamines: 非那西丁、对乙酰氨基酚3. 吡唑酮类 Pyrazoly ketons : 保泰松、羟基保泰松其它有机酸类 Other organic acids : 吲哚美辛、布洛芬,（一）水杨酸类 Salicylates,阿司匹林,水杨酸钠,水杨酸,阿司匹林 Aspirin,【体内过程】,1. 口服快速吸收，为弱有机酸,2. 快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达8090）,3. 水杨酸主要经肝药酶代
6、谢,小剂量 一级动力学, t1/2 = 23 h,大剂量 零级动力学, t1/2 15 h,4. 主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨酸形式排出。碱化尿液利于水杨酸的排泄,PH 解离型的水杨酸 肾小管重吸收 水杨酸排泄,【药理作用及临床应用】,1. 解热镇痛及抗炎抗风湿作用,常用剂量 (0.5 g): 解热、镇痛轻、中度的炎性钝痛，感冒发热大剂量 (35 g/d): 抗炎、抗风湿类风湿性关节炎急性风湿热迅速控制症状，可作鉴别诊断注意：用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。,临床将小剂量（每日50mg）阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态,2. 抑制血小板聚集，抗血栓形成
7、,心肌梗死冠状动脉粥样硬化脑血栓,冠心病、脑梗死事件减少1/3，心血管死亡减少1/6,小剂量阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者。大剂量可能促血栓形成,机制：,3. 其他: 老年性痴呆 Alzmers disease胆道蛔虫妊娠高血压抑制肿瘤生长和转移,TXA2/PGI2 ,1. 胃肠道反应最常见,短期: 恶心、呕吐、上腹不适长期大剂量: 胃炎、胃溃疡、胃出血可能机制：药物的对胃粘膜的直接刺激兴奋延髓催吐中枢抑制了PG对胃粘膜的保护作用 饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗酸药、PG，胃溃疡患者禁用。,【药物不良反应】,2. 凝血障碍,血小板生成TXA2 血小板聚集 凝血功能障碍
8、、出血时间延长禁忌症：血友病严重肝损伤Vitamin K 缺乏术前一周分娩前,3. 水杨酸反应,阿司匹林剂量过大（5g/d）导致的中毒反应： 表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退。 严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。,解救方案:停药、静脉滴注碳酸氢钠（碱化尿液，加速水杨酸排泄）,4. 过敏反应,荨麻疹、神经血管性水肿、过敏性休克、 阿司匹林哮喘（aspirin asthma） 禁忌: 哮喘、荨麻疹、鼻息肉,AA,LTs,PGs,COX,PG、糖皮质激素,5. 瑞氏综合征 Reyes syndrome,罕见, 死亡率高患病毒性感染伴发热的青少年症状: 发热、惊厥、
9、呕吐、谵妄、昏迷病理: 肝脂肪变性, 急性脑水肿病毒感染(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患儿慎用，可用对乙酰氨基酚代替,6. 肝、肾损害,肝损伤: 肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童肾损伤: 对正常人群影响较小。 对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。 血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质 性肾炎,【药物相互作用】,竞争血浆蛋白: 香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。竞争肾小管分泌系统：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水杨酸排泄。碱性药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，酸性药物增加血药浓度。增加其他NSAIDs的血药浓度
10、和胃肠道不良反应。,（二）苯胺类 Benzenamines,非那西丁 Phenacetine对乙酰氨基酚 ，扑热息痛 Acetaminophen 非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁,非那西丁,对乙酰氨基酚,对氨苯乙醚,【体内过程】,【作用特点】1. 对中枢 PG合成酶的抑制作用强，对外周 PG 合成酶的抑制作用较弱2. 无明显抗炎抗风湿作用3. 解热镇痛作用缓慢而持久，强度类似aspirin,镇痛作用部位可能在中枢,用于解热、镇痛及对阿司匹林过敏或不能耐受者,【不良反应】,对乙酰氨基酚:胃肠道不良反应少，不引起胃出血。过量中毒可致肝脏损害。,非那西丁： 大剂量可致高铁血红蛋白血症、溶血性
11、贫血，长期使用可致肾损害：肾乳头坏死、间质性肾炎。 肝、肾疾病患者慎用 长期使用易产生依赖性,【药物相互作用】 与肝药酶诱导药（如巴比妥类）合用易产生 肝脏毒性反应。 延长氯霉素半衰期，增加其毒性。,（三）吡唑酮类 Pyrazoly ketons,氨基比林 安乃近 保泰松 羟基保泰松,保泰松Phenylbutazone,羟基保泰松Oxyphenylbutazone,保泰松和羟基保泰松,【体内过程】血浆蛋白结合率98可透过关节滑膜保泰松的代谢产物可促进尿酸排泄t1/2 达5065 h,【药理作用及应用】 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱。 风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱 炎（急性进展期) 痛
12、风（保泰松),【不良反应】 毒性较大，不作为抗风湿的首先药胃肠道反应 饭后服药水肿 低钠饮食再障贫血、粒细胞缺乏 定期检查血象肝、肾损害甲状腺肿大,禁忌：溃疡、高血压、心功能不全、肝肾功能不全者,【药物相互作用】,诱导肝药酶，加速强心苷代谢竞争血浆蛋白的结合: 使香豆素类抗凝药、磺脲类降糖药妥、苯妥英钠、肾上腺皮质激素等血药浓度增加。,吲哚美辛 Indomethacin ，消炎痛 metholin,【药理作用及应用】最强大的COX抑制药用于急性风湿性和类风湿性关节炎及癌性发热等，不作首选,（四）其他抗炎有机酸类,【不良反应】 不良反应多且严重，3550胃肠道反应中枢神经系统症状肝脏损害抑制造血
13、系统过敏反应 “阿司匹林哮喘”,禁忌：孕妇、儿童、哮喘、溃疡、癫痫、帕金森、肾病患者,布洛芬（芬必得）,作用：相对选择性抑制COX-2，抗炎抗风湿及解热镇痛 作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿和类风湿性关 节炎，也用于减轻中度疼痛及痛经不良反应：胃肠道反应轻，病人较易耐受，但长期应用 仍可引起胃出血及溃疡,1. 高度选择性抑制COX-22. 解热,镇痛,抗炎作用强3. 胃肠道不良反应轻4.用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗不良反应长期使用存在增加心血管疾病发生的危险以及肝、肾脏损害等。,选择性环氧酶-2抑制药,塞来考昔（celecoxib 西乐葆 19
14、98年） 1. 选择性抑制COX-2（为COX-1的400倍）, 治疗量对COX-1型无明显影响2. 应用：风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎；术后 镇痛、 牙痛、痛经等3. 不良反应：较非选择性药物轻，但仍有损害,罗非考昔( rofecoxib 万络)1998年上市，2004年因可能导致心血管疾病，默沙东公司被迫在全球范围内撤回万络,尼美舒利（nimesulide)1. 新型NSAID，较高的选择性抑制COX22. 抗炎镇痛作用强、不良反应小3. 主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经治疗,2002年因肝毒性在欧州暂停使用在欧美均禁用于12岁以下儿童在中国作为儿童退烧药广泛使用？,
15、NSAIDs的配伍应用,镇静催眠药：苯巴比妥中枢兴奋药: 咖啡因抗过敏：扑尔敏粘膜收缩药： 伪麻黄素维生素类: Vit C牛黄酸麻醉性镇痛药： 可待因,感康金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑：再加上盐酸苯海拉明,康必得对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板蓝根浸膏粉速效伤风胶囊对乙酰氨基酚、人工牛黄、马来酸氯苯那敏、咖啡因,痛风是体内嘌呤代谢紊乱引起的一种代谢性疾病，表现为血中尿酸持续增高，尿酸在关节、肾及结缔组织等处析出结晶，引起局部粒细胞浸润及炎症反应，发展为慢性痛风性关节炎、肾病等,抗痛风药,临床表现,药物治疗,（一）抑制尿酸生成药别嘌醇机制：别嘌醇为次黄嘌呤的异构体，抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成,（二）促进尿酸排泄药 丙磺舒 机制： 脂溶性高，易被重吸收，可竞争性抑制尿酸从肾小管重吸收，促进尿酸排泄 用于治疗慢性痛风 因无抗炎止痛作用，不用于急性痛风,（三）抑制痛风炎症药 秋水仙碱 机制： 抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润， 对急性痛风性关节炎有抗炎、镇痛作用， 可迅速控制急性痛风发作症状。 抗肿瘤作用 不良反应多,思考题,简述解热镇痛抗炎药的基本作用机制简述阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反应,
