1、预防缺血性卒中房颤抗凝治疗的关键,主要内容,华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限,房颤相关卒中90%为缺血性卒中,达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中,房颤相关卒中的病理机制,左颈总动脉,右颈总动脉,血栓堵塞大脑血流,栓子,血栓（血凝块）,左心房）,右颈内动脉,影响大脑血供,房颤相关卒中从本质上讲是缺血性卒中,Europace. 2012; 14(3): 312-324,Int J Cardiol. 2013; 167(3): 733-738Wei JW, et al. Stroke. 2010; 41(9): 1877-83,房颤相关卒中约90%为缺血性卒中,采用瑞典医院出院和死因登记
2、数据库的数据，对在1987年2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行结局分析。,中国卒中护理与治疗的质量评定(ChinaQUEST)研究，其中有房颤病史的卒中患者495例。,缺血性卒中89%,出血性卒中11%,Stroke. 2010; 41: 2705-2713Expert Rev Cardiovasc Ther. 2010; 8(10): 1405-1415Lancet Neurol. 2012; 11: 1066-1081,房颤相关缺血性卒中的特点,致死率高,致残率高,复发率高,致死率高,致残率高,复发率高,与非AF患者相比，AF患者：30天死亡风险升高1.2倍；
3、1年死亡风险升高0.9倍,房颤相关缺血性卒中的致死率升高近1倍,Saposnik G, et al. Stroke. 2013; 44(1): 99-104,Lin HJ et al. Stroke. 1996; 27: 17604,功能性行为能力的重度损害：Barthel指数,房颤相关缺血性卒中的致残率更高,P 0.001,P = 0.009,P = 0.05,P = 0.21,Barthel 指数神经功能重度损害：40分，日常活动严重依赖他人（重度残疾）,房颤患者,P=0.0398,Marini C et al. Stroke 2005;36:11159,非房颤患者,47%,房颤相关缺血性
4、卒中的复发率更高,6.9%,4.7%,基于人群的登记处研究，在首发缺血性卒中的患者中，评价房颤对的患病率以及对卒中预后的影响。共包括卒中患者3530例，其中房颤患者869例。,Int J Cardiol. 2013; 167(3): 733-738,房颤抗凝的获益主要源于缺血性卒中的降低,卒中发生率(%),缺血性卒中风险显著降低了35% (HR 0.65; 95% CI 0.63-0.68),出血性卒中风险升高了19% (HR 1.19; 95% CI 1.05-1.36),总体卒中风险降低了27%(HR 0.73; 95% CI 0.71-0.76),采用瑞典医院出院和死因登记数据库的数据，
5、对在1987年2006年的321,276例首次房颤发作且无既往卒中史的患者进行分析。,主要内容,华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限,房颤相关卒中90%为缺血性卒中,达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中,误差范围 = 95% 置信区间; 所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR),华法林更优,安慰剂更优,RRR (%),100,100,50,0,50,AFASAK,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF,EAFT,所有研究,RRR 64%(95% CI: 4974%),Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007; 146: 85767,华法
6、林降低房颤患者的卒中风险达64%,华法林可有效预防房颤相关的卒中和缺血性卒中,颅内出血作为卒中的一部分削弱了华法林预防缺血性卒中的效应,Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: 857-867,一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林能减少卒中达64%，降低缺血性卒中达67%,华法林显著降低房颤相关的缺血性卒中发生率,JAMA Intern Med. 2013; 173:159,缺血性卒中的发生率从1992年的48/1000患者年降低到2007年的17/1000患者年，降幅达到65%。而在此时间段内，出血性卒中的发生率则持续维
7、持在2/1000患者年左右。与此同时，华法林的使用率从1992年的26.7%升高到2007年的63.1%。,使用华法林的患者比例(%),卒中发生率/1000患者年,缺血性卒中出血性卒中华法林使用,西方真实世界数据华法林显著降低房颤患者的缺血性卒中风险,Ogilvie IM, et al. Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-44,真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率,华法林：1.66/100患者年（范围：0-4.9）,抗血小板治疗：4.45/100患者年（范围：2.0-10）,未治疗：4.45/100患者年 范围：0.25-5.9,接受抗血小板治疗/未治疗的患者的大
8、出血发生率（32项研究）与口服抗凝药相似“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高。,引自2011年ESC房颤登记研究（RELY-AF）的初步结果,但是我国房颤抗凝治疗华法林使用远低于其他国家,*,*,*,*,*,*,*与北美比较:P0.005,CHADS22的房颤患者，使用华法林的比例,我国房颤患者的INR控制不佳,Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Jan 24. Epub ahead of print,RE-LY AF全球注册研究，于2008年9月至2011年4月间，在全球46个国家164个中心纳入了1
9、5400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者INR 3.0=14.1%,Global INR2.0-3.0=50.3%,Global INR3.0INR 2.0-3.0INR2.0,华法林的固有局限严重限制了其临床应用,主要内容,华法林显著降低缺血性卒中，但存在诸多局限,房颤相关卒中90%为缺血性卒中,达比加群可较华法林进一步降低缺血性卒中,新型口服抗凝药在凝血级联反应中的治疗靶点,1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:15565; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009;22:120:102935;
10、 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:31521; 4. Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:3319; 5. Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:34853; 6. ROCKET-AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:34047; 7. NCT00781391; available at www.ClinicalTrials.gov; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Eng
11、l J Med 2009;361:113951;,1,需要常规抗凝监测,抗凝效果不可预测,狭窄的治疗窗（INR 范围2.0-3.0）,缓慢起效/失效,药物-食物相互作用,药物-药物相互作用,华法林抵抗,频繁的剂量调整,传统的口服抗凝药华法林,稳定、可预测的抗凝效果,不受治疗窗限制,起效迅速,无需常规抗凝监测,无食物相互作用,药物相互作用少,特异性阻断凝血途径,新型口服抗凝药,新型口服抗凝药克服了华法林的固有局限,2014 AHA/ASA卒中一级预防,Stroke. published online October 28, 2014;,2014 AHA/ASA卒中二级预防,Stroke. 201
12、4;45:.,1. Culebras A, et al. Neurology. 2014; 82: 716-724,2014美国神经病学学会NVAF患者卒中预防指南,实线 ：最佳选择虚线 ：替代选择,2012年ESC指南更新：抗凝选择,ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除,Camm AJ et al. Eur Heart J doi:10.1093/eurheartj/ehs253,2014年AHA/ACC/HRS指南,Jan
13、uary CT et al J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01740-9.,达比加群-中国目前唯一 获批用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药,新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比,Ruff CT, et al. Lancet. 2013 Dec 3. pii S0140-6736(13)62343-0.,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研究设计,* PROBE: 前瞻性、开放标签、随机研究，对所有研究结果的评价采用盲法,Connolly SJ, et al . N En
14、gl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48研
15、究结果,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010; 363: 1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10): 883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013; 369:2093-2104,RE-LY 研究设计,1. Eze
16、kowitz MD, et al. Am Heart J. 2009;157:80510.2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361:113951.,达比加群110 mg bidn=6015,华法林1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2.03.0) n=6022,达比加群150 mg bidn=6076,非瓣膜性房颤患者伴有至少一项额外的危险因素*,研究方法：PROBE设计(前瞻性、随机、开放标记、盲法终点评估)主要终点：卒中或全身性栓塞,危险因素:1. 有卒中, TIA或全身性栓塞病史 2.左心室射血分数40% 3. 伴有症状的心力衰竭
17、NYHA II级或以上 4. 75岁 5. 65岁且伴有以下附加高危因素中的一种: 糖尿病, 冠心病或高血压,达比加群150 mg较华法林显著降低卒中或全身性栓塞风险35%,bid= 每日两次; NI = 非劣效性; RR = 相对危险度; RRR =相对危险降幅; Sup = 优效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,华法林,达比加群 110 mg bid,达比加群 150 mg bid,RR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup),RR 0.65(9
18、5% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.001 (Sup),1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,达比加群150 mg每治疗10万例患者每年较华法林减少卒中570例,P(优效性检验) 0.001，泰毕全150mg bid 与华法林相比P(优效性检验) = n. s. ，泰毕全110mg bid 与华法林相比,未治疗,控制良好的法华林,达比加群110 mg BID,达比加群150 mg BI
19、D,P(优效性检验) 0.001，达比加群150mg bid 与华法林相比P(优效性检验) = n. s. ，达比加群110mg bid 与华法林相比,1.Atrialfibrillationinvestigators.AnnInternMed1994;154:1449-1457.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;361:1139-51.3.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2010;363(19):1875-6.,10万例房颤患者未治疗或观察1年出现的卒中数：,与控制良好的华法林相比，达比加群150 mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC
20、,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,达比加群150 mg较华法林显著降低颅内出血风险59%,达比加群150 mg,0.76华法林INR（2.03.0）,0.32达比加群酯150mg bid,P0.001,0.76华法林INR（2.03.0）,0.23达比加群酯110mg bid,P0.001,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151.
21、 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,达比加群110 mg,达比加群150 mg较华法林降低各种出血风险,1. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11391151. 2. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756.,相对风险下降,9%P0.002,22%P0.001,20%P=0.03,33%P0.001,7%P=0.31,20%P=0.003,达比加群150 mg每治疗10万例患者每年较华法林减少死亡49
22、0例,未治疗,控制良好的华法林,达比加群150mg BID,1.Atrialfibrillationinvestigators.AnnInternMed1994;154:1449-1457.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;361:1139-51.3.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2010;363(19):1875-6.,100,000例房颤患者未治疗或观察1年的死亡数：,%,n/N,n/N,Am J Cardiol. 2012; 110: 453-460,NOAC更优,华法林更优,与华法林相比达比加群是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的NOAC
23、,B 缺血性卒中,A 所有卒中,C 出血性卒中,新型口服抗凝药,华法林,权重,研究,小计(I2=55.9%, p=0.104),小计(I2=0.0%, p=0.522),小计(I2=52.2%, p=0.124),RR(95% CI),0.66(0.53,0.82) 134/6076 202/6022 28.570.88(0.75,1.03) 269/7081 306/7090 37.220.80(0.67,0.95) 212/9120 265/9081 34.200.78(0.67,0.92) 615/22277 773/22193 100.00,0.77(0.61,0.99) 111/60
24、76 142/6022 27.290.91(0.73,1.13) 156/7061 172/7082 35.930.92(0.75,1.14) 162/9120 175/9081 36.780.87(0.77,0.99) 429/22277 489/22185 100.00,0.26(0.14,0.50) 12/6076 45/6022 24.450.58(0.37,0.92) 29/7061 50/7082 34.940.51(0.35,0.75) 40/9120 78/9081 40.600.45(0.31,0.68) 81/22257 173/22185 100.00,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,RE-LYROCKET AFARISTOTLE,25 5 1 2 4,总 结,房颤抗凝的获益主要来源于降低缺血性卒中与控制良好的华法林相比，达比加群150mg是目前唯一显著降低缺血性卒中风险的新型口服抗凝药与控制良好的华法林相比，达比加群150mg显著降低卒中和全身性栓塞风险35%显著降低颅内出血风险59%，危及生命的出血风险20%达比加群拥有两种剂型，提供灵活选择,*数据来源：RELY研究，ITT人群，达比加群150mg bid,
