1、 FDA 指导文件 证明人用生物制品可比性指南 （含治疗用生物技术制品） （ FDA CBER， CDER， 1996 4） 1前言： 本指南系 FDA 目前所致力改革内容的一部分，其目的在于为生产厂家提供更多的灵活性，以便使重要的优质人用生物制品更有效、快捷地投放市场。本指南阐述了产品可比性的概念，描述了 FDA 关于产品可比性的现行规范，这些产品包括CBER 管理的人用生物制品、治疗用生物技术产品， CDER 管理的治疗用生物技术产品。指南叙述了生产厂家应采取的措施，经 FDA 评估，生产厂家无需因生产改变另 外进行临床试验证明产品安全性及有效性。 同其他指导性文件一样， FDA 不准备在
2、本指南中包括所有内容，其目的在于提供信息，而不是制定规程。生产厂家可遵循本指南提出的程序，亦可选择本指南以外的其他程序，在采用其他程序前，生产厂家应就此事与 FDA 讨论，以免后期因 FDA 未批准而造成资源损失。 本指南将不对任何个人产生或授予任何权利，本指南的实施对 FDA 或公众均不产生任何约束力，然而，本指南体现了 FDA 关于证明产品可比性的意向。当本指南所重申的某一要求系法令或法规的内容时，其法律效力和作用将不受本指南结论的任何影响。 背景 长期以来，生物制品一直是难以作为单一物体鉴定的各种分子形式的复杂混合物，在某些情况下，人们难以确定其特异活性部分，或者，活性部分存在于其他成分
3、的周围，这些成分对他的许多特性具有潜在影响。在另一些情况下，原料具有潜在的传播传染因子的可能性。由于鉴定同一性、结构和测定临床有效成分活性的能力有限，生物产品通常按生产过程进行界定。生物制品的生产工艺包括生产方法，设备及设施，这就是为什么生物制品需申请生产企业许可证（ ELA）的原因。 FDA 注意到，生产过程、设备或设施的改变可导致生物制品自身的改变，并且，有时 需要补充进行临床试验，以证实产品的安全性、同一性、纯度和效力。 对生产方法、生产和质控方法以及产品检定方法的改进能导致生物制品管理的进步。例如，在 FDA 批准某一生物制品生产厂家的产品之前，但在关键性临床试验之后，该厂家着手改进其
4、生产工艺可不必补充进行临床试验，证明其产品的安全性、纯度和效力仍符合要求。发起人可以通过不同类型的分析和功能性试验，在进行或不进行临床前动物试验的情况下，证明生产工艺改变前后产品的可比性。如果可比性试验结果证明生产工艺的改变不影响产品的安全性、同一性、纯度和效力， FDA 可做出两种制品 具有可比性的决定。 FDA 注意到，生产厂家可能因各种原因，寻求改进某特定产品的生产工艺，包括提高产品质量，收率和生产效率等， FDA 根据具体情况审查对生产工艺提出的改进，以确定证明产品可比性所必需的资料，包括临床资料。 FDA 的评估部分是根据改变生产的类型和所涉及生物制品的类别。 FDA 在 1990
5、年制定的关键性临床试验前细胞因子和生长因子的资料包中指出：在关键性的临床试验和提交产品许可证申请时期之间，如生产工艺改变较大，则有必要补充进行验证、动物和体外试验，以及或临床试验。 FDA 在 1994 年制定的人用单抗 产品生产和检定考虑要点中，包括了题为 “ 改变生产的有关问题（证明产品相当性product equivalence） ” 的章节， FDA 在本文对临床开发期间生产变化的讨论中注意到这种变化的经常性。 FDA 指出证明产品相当性可能不需要扩大临床资料，这取决于体外试验、动物试验的类型及资料的质量，生产厂家应记录在产品开发过程中对生产进行的所有改进，如此生产工艺和对生产的改进或
6、许能在关键的临床试验中得到验证，并确定上市产品与早期临床试验产品的关系。 在过去， FDA 在可比性资料能够继续保证产品安全、纯度及效力（有效性）的情况 下，曾批准了在临床研究过程中和结束后对生产进行的改进。在产生于产品被批准前后对生产工艺进行的更改，包括从中试到全规模生产的变化，生产设施从一个法律实体迁移到另一个实体，以及生产过程中不同阶段的改动，例如发酵、纯化和配制。在所有情况下， FDA 的评审员以他们集体的科学和管理经验，做出与相应的法律体系和当前认识相一致的最佳评价。 对于产品批准前生产的改变， FDA 认为：非临床实验室资料，以及为证明产品符合 21CFR 601 2（ a）章中所
7、述的安全、纯度及效力标准所进行的临床试验资料，应包括生产改变前原产品的临床资料 ，这样，生产厂家可论证原产品与现产品具有可比性。因此，生产厂家可以证明生产改变前后产品的可比性。如果 FDA认为生产厂家有能力证明可比性， FDA 可批准厂家实施这一改变，并不需补充进行临床试验。 FDA 注意到，生产方法、工艺、质检方法和产品特性的检定方法的改进，使生产厂家有机会鉴别和评估生产工艺和设施变化所产生的影响。例如，近年来，分离大分子、产品和有关工艺的技术大大提高，生产厂家有能力建立灵敏度高经过验证的鉴别产品和生物活性的方法，也有能力对试验中发现的重大差异做出评价，这种能力为 FDA 在不重复进行临床有
8、效 性试验的情况下评定产品可比性奠定了基础。 FDA 已审查了现行的指导文件，以便澄清本指南与现行文件的潜在的分歧点。FDA 并未发现本指南与原文件有不一致之处。然而，如生产厂家或其他人对先前指南的解释在某种程度上与现文件不一致，那个指南已被取代。如果在某种程度上，厂家发现或认为原指南关于生产变化问题的说明不明确， DDA 现在明确指出：本文件中阐述的和 FDA 当前采用的可比性指南是 FDA 对此类产品的现行政策。参见（ 1983 年）干扰素检测程序：人用研究性干扰素的生产和检测的考虑要点；（ 1990 年）关键性临床试验前细胞因 子资料包（包括生产厂家应采用批准后相同的生产工艺生产用于关键
9、性临床试验的产品的参考材料）；以及（ 1995 年） FDA关于利用中试设施开发生产生物制品的指南（中试生产的某些方面应与商品化规模生产相一致的参考资料）。 产品可比性试验 本指南强调了产品批准前后改变生产的可比性试验。对于现行的适用的法律和法规项下的产品批准前的生产变化，生产厂家必须在任何许可证或试验用新药申请中详细阐述该变化。 FDA 敦促厂家在实施可能影响可比性试验的改变前，向FDA 咨询，以免延误对申请的审查。 生产的改变可能导致某一产品观察不到的 变化。换言之，在以前无资料证明其影响的情况下，产品一种或多种特性有小的改变，对产品的药理可能无任何影响，也可能产生显著影响；同样，在以前无
10、资料证明其影响的情况下，产品的一种或多种特性有大的改变，对产品的药理可能不产生或产生显著作用。 FDA 评价产品可比性最重要的因素是对这些生产改变能否成为影响临床安全或有效性的重要因素做出预测。 生产厂家应详细评价生产的改变，对改变后生产的产品与改变前的产品的可比性进行估价。化学、物理、生物学试验以及某种情况下所需的其他非临床资料，应作为确定产品可比性的依据。如果发起人能够证 明可比性，那么就不需补充进行新产品的安全性或有效性临床试验。 FDA 将对可比性资料是否足以证明不需补充进行临床试验做出决定。 对产品生产所涉及生产工艺的了解，是确定一个适宜的可比性评定计划的重要内容。在确定所需试验类型
11、中， FDA 可考虑生产变化的范围以及发生变化的生产阶段。可比性试验计划可包括：分析试验、生物试验（体内或外）、药物动力学和或药效学及动物毒性评估以及临床试验（临床药理学、安全性、有效性）与从分析动物到人类药物动力学、药效学及临床安全性、有效性试验相结合。然而，可比性试验不是一个简单的由一种特定 试验的结果决定下一级试验的分层系统。事实上，有时所进行的许多实验是互相补充的。例如，药物动力学分析通常能反映出其他类型试验（体外试验）所不能反映的生物学现象。 生产厂家应向 FDA 提供对老产品和合格的新产品进行化学、物理及生物活性并列对比分析的详细资料。在可能的情况下，应采用经全面鉴定的参比标准和成
12、品容器原料。除为充分评估生产改变对产品影响所进行的检定试验外，还应进行签发半成品和成品前的常规检定。补加的检定内容通常包括最可能受生产改变影响工序的中间品检定。生产厂家可进行以下试验： A 分析试验： 分析试 验包括化学和物理两种检测，所选择的试验方法应能灵敏地检测出由于生产工艺改变可能引起差异的全范围。分析试验的敏感性和幅度是决定补加试验的性质和程度的重要因素。这些试验应包括对所有生产批的常规检定，还应包括为充分鉴定产品结构、同一性，并证明产品批连续稳定性所进行的试验，以及适宜的新试验。 B生物试验 生物试验是发起人为评定产品活性效力所进行的功能性试验，这些试验还可用于衡量产品的生物学完整性
13、（如结构正确）并补充其他分析方法。发起人应对这些试验进行验证并规定产品活性合格的特定范围。试验可包括适当的体外 试验（即：细胞生长、酶活性、抗病毒试验、感染性试验），或用相关动物进行体内试验：如产品在体内的作用机理是已知的，则生物试验（可能时）应反映该活性。应考虑到以体内和 /或体外动物模型预测对人体的生物学效应。例如疫苗，发起人应评估所进行的试验（如评估免疫原性）与临床保护的相关程度，并将资料报 FDA，以便决定在生产改变后是否应进行临床试验。如果某一产品具有多种不完全相关的活性或其临床作用机理未知时，生产厂家有必要考虑进行一项以上功能试验。当药物有一种以上剂型，且生产的变动改变了销售的剂型
14、时，测定各种剂型的生物活性对 于估价生产改变造成的影响可能有意义。 分析试验和功能试验的综合检测精确度和性能对评估产品的主要特性是至关重要的。发起人和 FDA 均应对两种试验模式的结果进行评估，以确定需补加试验的范围。 C临床前动物试验 在可比性评估中，除各种体外试验外可用动物进行体内试验，以确定药物动力学参数、药效活性以及毒性终点。既使在产品的分析试验或功能试验未显示出差异的情况下，可能仍需要用动物的药物动力学资料进行可比性评估。这是由于分析试验可能对影响药物动力学的变化不敏感，并且体外功能试验可能不反映随时间变 化的分布。由于药物动力学差异产生的活体内暴露差异可能导致治疗活性的不同。因此，
15、药物动力学的评估通常被认为是对功能性试验的补充。然而对于激素来说，体内效力试验通常需考虑动物的潜在的药物动力学及药效分布因素。一旦这类激素制品的生物利用率出现疑问时，可能需要用临床药学研究证明其可比性。 充分的药物动力学测定可包括平行或交叉研究方式，对 Cmax， Tmax， AUC 和t 进行测定，在出现对异种蛋白免疫应答引起并发症的情况下，交叉设计可能是不适宜的。在另一情况下，发起人应考虑与结合蛋白及内源蛋白的水平有关的引起并发症因素。 在动物试验不相关的情况下，有必要进行临床药理学试验以证明可比性。 在产品批准前，生产厂家一般不必要为证明产品的可比性而重复进行对原生产工艺产品做过的全部毒
16、理学试验。在某些情况下，若免疫原性是安全性的主要问题，仅需进行补加的动物试验。补加的毒性试验的必要性和范围可取决于原产品的安全性情况、生产工艺变化及对产品影响的大小。如产品的治疗范围很窄，或存在特定的不安全因素，如因生产工艺的改变而出现分析试验检测不到的毒性杂质或外源因子，可能需进行补加试验。 D 临床试验 临床试验包括人药理学试验、免疫原性、安全性及 /或 效力试验。虽然可比性试验可包括某些形式的临床效力试验，但通常可比性试验不包括效力试验， FDA可根据这类可比性资料，决定是否有必要进行补加的临床效力试验。从总体上讲，有必要进行人体的药理学试验，以评估生产改变可能对产品药物动力学或药效学（
17、即：产品配方的改变）的影响。 一旦生产工艺的改变引起产品结构和 /或生物活性的差异，并 /或导致药物动力学模式的改变，而这些差异能潜在影响产品安全性、纯度、或效力，在这种情况下，一般可能需要进行补加的临床试验，以评估产品的安全性和效力。除此之外，如分析试验和其他临床前试验的灵敏度 及广度不足以检测出此类差异时，则有必要进行补加的临床试验。 E补充考虑 就可比性试验而论，如果半成品药物的生产工艺发生变化，生产厂家一般应进行深入的分析试验，并辅之以功能试验。此类变化包括：生产厂地的变迁；细胞或菌毒种的改变，包括主细胞库的变更；发酵及分离或提纯中的变化。在某些情况下。还需要补充药理学资料或生物应答资
18、料（如：疫苗的抗体滴度）。 关于成品的变化，例如贮存容器的改变、剂型（如：由溶液改为重溶冻干粉或分装场地的变迁，则需要提供签发成品标准规格的对比资料及产品稳定性资料。但是，如成品的配 制发生改变时，需进行比较药物动力学试验或其他类型的试验。 由于任一生产工艺的改变及任一种产品均牵连着产品的安全性、同一性、纯度及效力问题，因此，生产厂家应在制定可比性试验计划时，考虑到生产工艺改变的类别、产品开发的阶段及临床特征（如：患者人群，临床终点、用药途径，剂量反应曲线的斜率、疗程及持续时间）。中间品和成品检定的重点应集中在受到工艺改变影响的工序。生产厂家应对改进的生产工艺进行验证，并提供产品批的认证资料。
19、适宜的工艺验证标准应随着工艺改变性质的不同而异。生产厂家是否有能力利用经验证的灵敏的检验方法，证 明产品的同一性、结构、生物学活性及临床药理，为确定是否不重复临床效力试验证明产品的可比性奠定了基础。 IV产品可比性文件 此可比性文件描述了可由许可证申请者、已获许可证人员、研究用新药发起人采纳的试验，描述了 FDA 为决定证明产品安全性、纯度、效力有效性的必要的资料种类应进行的试验。 FDA 应决定必要的不同类型的可比性试验的范围，例如：在某些情况下， FDA可决定无需进行临床试验。又如， FDA 可根据可比性资料，决定有必要进行临床效力试验。 为提高对申报产品的复查和审批效率， FDA 鼓励产
20、品的申请者及研究用新 药的发起人在实施改变生产工艺前和产品批准前，就改变事宜向 FDA 咨询。申请者可向 FDA 提供以下资料：生产改变的描述，所进行的相应的可比性试验研究，可比性试验资料，许可证新药申请的证明文件，研究用新药或许可证 /新药申请的修订，及研究用新药的效果。对于生物制品而言， FDA 要求申请者应依照 21CFR 601 12 或 21CFR 314 7（ g）章节中的规定及 FDA 有关应报告的改变的指南提交生产改变资料。 在 21CFR 601， 12 一章中，描述了申请者应向 FDA 报告的改变的内容，以及在产品批准前需报告的改变， FDA 拟建议修订此规定。生产广家应在
21、决定提交报告时，参考现行的规定以及任何适宜的指南。 在各种情况下，均应准备好适当的材料，以便使 FDA 的评审员和调查员对改变的类型、改变所处的生产阶段及涉及的产品有所了解。这种资料包括非临床及临床试验的有效证明文件，不同的产品及改变所处的不同生产阶段的证明文件应不同。 V，结论 如果提交 FDA 的可比性资料可证明产品在生产工艺改变后的安全性、纯度及效力 /有效性， FDA 可决定该生物制品（包括规定为生物制品或药品的治疗用生物技术产品）生产厂家可以执行生产工艺的改变，并且无需进行补加的临 床效力试验。 血液制品生产设施的质量保证 （ FDA， 1995， 7） 目的 本指南旨在协助血液及血
22、液成分生产设施（包括血库、输血站及血浆单采中心在与公认的质量保证原则及现行药品生产质量管理规范（ CGMP）相符的前提下制订质量保证（ QA）体系。 范围 本指南提供的有关程序和规范的一般信息可能对血液机构制订及执行质量保证体系有帮助。由于药品、食品管理局正在修订 21CFR1090 （ b）文件，本文件末在 21CFR1090 （ b）授权下颁布，本文件尽管被称作指南，但并不具有强制性以及 不提供或授予任何权力、特权，也不受益于任何人。血液机构可以遵照本指南，也可以使用本纲要求提供的其它程序，血液制品生产设施可以与管理机构深入探讨该问题，以防止在药品食品管理局不能接受的活动上浪费资源。 用于
23、预防、治疗、处置人类疾病或创伤的血液及血液成分属于公共卫生法 351项下（ 42U.SC262 ）管理的生物制品。同样，意在用于诊断、治疗、缓解、处置或预防人类疾病的血液及血液成分分属于联邦食品、药品及化妆品（ FD C）法（ 21 U S C321（ g） 201（ g）项下定义的药品范畴。根据联邦食品、药品及 化妆品法 501（ a）（ 2）（ B）项下陈述，如果 “ 制造商在加工、包装及贮存过程中所使用的设施、方法或控制标准其操作及管理过程与保证该药品符合 FD C法要求所制订的现行药品生产质量管理规范相悖时 ” 则该药品应定为假冒药品。因为血液及血液成分在 FD C 法中属药品。现行药
24、品生产质量管理规范中 21CFR项下的 210 及 211 部分均适用于它。此外， FDA 在 21CFR 项下 606 部分内还颁布了适用于血液及血液成分的 CGMP 规定。 本指南意图将 21CFR 项下 600 至 680， 210 至 211 部分与适用的联邦标准结合一起。 210.2 项下要求 210 至 226， 600 至 680 部分的规程应当视为补充，不可互为替代。当不能遵守 210 至 226， 600 至 680 应用规程时，则特别适用于该药品的法规应当被采用并替代通则。有关 21CFR 项下互为补充的 210 至 211， 600至 680 部分的例证见附录 A，本指南
25、视需要而定期修改。血液制品生产机构应当认识到在 1988 年的临床实验室改良修正案下（ CCLA），凡是进行实验检测的血液机构包括血库、输血站、血浆单采中心还必须遵守 42CFR 项下 493 部分的应用规程，这些规程自 1992 年 9 月 1 日起正式生效，它确 定了实验人员、质量控制、资格审核，病人检测管理以及建立在实验复杂性和病人危险因素基础上的质量保证等项标准。 前言 一般来讲，美国是世界上最安全的血液供应国家之一，这主要由于对献血员及血液制品质量制订并执行了相应标准。自 1983 年起，进行了包括执行新的检验及合格献血员指标在内的许多重要改进。此外， FDA 加强了对血液机构的监督
26、并将因标准有缺陷而引起的不合格血液或血液成分的分发记录存档。这些发现可能与几种因素有关（ 1）试验检查的项目增多（包括复杂的试验检查增加了出现差错的机会）（ 2）使用了包括计算机系 统在内的复杂先进技术及仪器（ 3）缺乏受过适当培训的卫生保健及试验室工作人员（ 4）血液机构需要更加尖端的加工及系统控制程序，包括培训及监督现有人员的程序。 在 1988 年 4 月 6 目的备忘录中， FDA 的生物制品评价及研究中心（ CBER）要求血液机构审核工艺流程及人员培训计划，以确定安全的程度，从而防止不合格血液制品的发放。 CBER 3 月 20 目的备忘录中已经提醒血液机构，由于在加工过程中的差错及
27、事故而引起了对产品质量的大量投诉， CBER 对于引起不合格制品流入市场的差错及事故的典型事例已做了描述。此外， CBER 还要 求血液机构必须上报差错及事故，并追踪调查。 为确定国家血液供应的连续安全性，血液机构对生产工艺及系统必须执行有效的质量控制。 FDA 认为每一个血液机构能够建立旨在识别及预防本机构在运作过程中再度出现缺陷而设计的包括计划周密，文档详细及严格管理在内的质量保证体系。质量保证（ QA）的目标就是要显著的降低差错，保证试验结果的可信性；执行有效的生产工艺及系统质量控制，确保产品的安全及质量有连续性。 QA 包括预防、检测、调查、审评以及校正差错的种种措施，重点是防止差错而
28、不是事后检查差错。 执行质量保证体系需要投入时间及资 源，质量保证体系的设计及范围取决于血液机构的大小及所进行加工活动的复杂性，考虑到可能导致潜在的公共卫生后果，因此要求所有血液机构不论大小都必须重视 QA 的投资。 质量控制及质量保证体系 质量保证体系的设计及实施是为了确保制造过程中生产出具有稳定质量的制品，它是实施计划及一系列活动的总和，用于确保所有体系及其影响产品质量的要素按照预期设想与实际而运作。质量保证体系具有几个方面的含义，它包括质量控制（ QC）过程及现行药品生产质量管理规范（ CGMP）。适宜的质量控制规定可认为是 CGMP 的一个组成成分，包括常规的生产 线及生产过程中对生产
29、工艺进行的监测。 见 21CFR2ll 22（ a）， 211 100（ a）， 606， 140（ b）控制生产之 QA 的其它方面包括一些有关人员、设施、工艺过程、仪器、检测及文档管理活动的标准。 质量保证任务 质量控制部门具有确保产品质量符合 21CFR 211 22（ a）要求的权力及义务，对于制药业执行上述职能的部门通常被称作质控部门。随着过去 20 年质量保证概念的进展，凡担负监督与产品质量有关的所有活动的职能部门（包括质量控制部门）通常均称作质量保证部门。因此，质量控制 这一名词实际上被许多人认为仅限于描述质量保证体系中的那些用于确定本机构及加工中（例如生产线及生产中检测）的精确
30、性操作以及产品分发等有关的举措及控制。不管对执行质量保证职责的人员如何称呼，而质量保证职能必须建立。尽管 21CFR210 211，600 680 并末使用 “ 质量保证 ” 这一名词，也明确要求应有相应的职能体系控制生产过程以防止发放不合格制品。为进一步说明，本文件使用的 “ 质量保证 ”(Quality assurance ）这一名词是描述那些确保产品质量的全部体系及诸因素按预期要求发挥功能的所有活动（指经过周密计 划并严格执行的活动）。履行该职责的人员组成 QC QA 部门。 “ 质量控制 ” 及 “ 质量保证 ” 的定义如上所述，或参照附录中的名词解释。 QC/QA 部门应当协调、监督
31、、促进所有的 QA 职责，QC QA 部门可以包括一个或多个专门履行 QA 职能的工作人员。或者还兼负其它职责的人组成（即人员可以是专职或兼职），但是对于兼职者。不应具有对本职工作的最终监督权见 21 CFR606， 100（ c）， 211， 194；在小机构中。由一人担负 QC QA 职能是允许的，该人员担负控制及审核产品结果的职能，以确保产品符合相应标准的要求。 上报职责 QC QA 部门应当向其上级主管或指定领导汇报，在获得许可证的厂家中，该部门应向负责人汇报，该负责人是指代表机构与 CBER(参见 21CFR600， 10）或督管机构直接打交道的领导人。要求领导人或指定的合格人员就各种与遵守FDA 要求有关的事务中（包括 FD C 法， PHS 法）对本机构实施全面质量控制。
