1、,广州医学院第二附属医院新生儿科周晓光,肺表面活性物质的基础与临床,2,1929年瑞士科学家Kurt Von Neergaard首先认识到表面张力在肺内的作用。1954年Pattle和Clements证实了动物肺内存在表面活性物质。1959年Avery和Mead确立了缺乏表面活性物质是RDS的病因。1980年Fujiwara首次应用牛肺PS治疗RDS获得成功。1990年美国FDA正是批准PS为临床药物。,PS与RDS研究历史,3,1磷脂：占85902蛋白质 ：占8103中性脂肪：占47,PS的组成、功能及代谢特点,(一)PS的化学成分,4,磷脂：磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）为主，占8085。分为
2、饱和与不饱和 PC。饱和磷脂酰胆碱：占5060，主要为二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC），系最具表面活性的物质。 不饱和磷脂酰胆碱：占2540。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占1015。,PS的组成、功能及代谢特点,5,DPPC的功能,降低肺泡表面张力，促使肺泡扩张。维持肺泡稳定性。改善气体交换。,6,中性脂肪：主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白质 ：10为表面活性物质蛋白（surfactant protein, SP）,可分为A、B、C、D四种，它们不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。另外90为非特异性蛋白，主要为白蛋白。,PS的组成、功能及代谢特
3、点,7,表面活性物质蛋白：SP-A,SP-A占SP的50，其DNA位于第10号染色体长臂上，蛋白质含有248个氨基酸，分子量为3060KD。可增强磷脂的聚合和分子排列，增强磷脂的吸附作用，促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗出到肺泡的蛋白等物质对PS的抑制作用，对肺泡上皮细胞摄取PS进行再循环起作用。SPA可作为反映肺成熟度的指标。,8,表面活性物质蛋白：SP-B,SP-B的DNA只有1个基因团，位于第2号染色体上；蛋白质含有120个氨基酸，分子量为78KD。促进PS薄膜的形成、展开和吸附；调节磷脂的摄取，在板层小体内促进磷脂和SP的结合。,9,表面活性物质蛋白：SP-C,SP-C的DNA位于第8号
4、染色体的短臂上；蛋白质含有3335个氨基酸，分子量为3.55KD。可促进PS 薄膜的形成、展开和吸附。,10,表面活性物质蛋白：SP-D,SP-D的DNA位于第10号染色体上，与SP-A相邻；蛋白质含有355个氨基酸，分子量约为43KD。与PS 的表面活性作用关系不大，参与PS的代谢和呼吸道防御功能。,11,生物物理学效应降低肺泡表面张力；增加肺动态、静态顺应性；维持小气道开放，稳定肺泡容积，防治肺过度通气或肺不张。,(二)PS的功能,PS的组成、功能及代谢特点,12,生理学效应：复张已萎缩肺泡，改善通气/血流比值，减少肺内分流；增加组织静水压，降低呼吸膜通透性，预防液体渗出，减轻肺水肿；增加
5、FRC 和肺容积，稳定肺体积；增加氧合，减少CO2蓄积及低氧血症发生；增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中毒产生，保护肺内环境稳定。,PS的组成、功能及代谢特点,13,生物及化学效应：补充内源性PS的不足，或为内源性PS的合成提供底物；增加局部PS浓度，对抗血浆蛋白等在液气界面的竞争性抑制；SP-A可与细菌体表面多糖和病毒表面蛋白结合；SP-A、SP-D参与炎症细胞因子的调控。,PS的组成、功能及代谢特点,14,PS由型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进入肺泡。在呼吸过程中，PS逐渐消耗。,（三） PS的合成及代谢特点,PS的组成、功能及代谢特点,15,PS分
6、泌到肺泡表面，以大聚集体（LA)和小聚集体(SA)两种形式存在。LA较重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面活性。在正常情况下， LA和SA有稳定的比例，处于动态平衡。,（三） PS的合成及代谢特点,PS的组成、功能及代谢特点,16,胎儿肺在2024w已有板层小体形成；但30w肺内PS极少，总量足月儿10；3137w胎儿肺内可有较多板层小体，35w后PS量迅速增加；38w后婴儿肺液PS含量丰富。足月儿生后2448h肺内PS总量可达80100mg磷脂/kg体重；随后几天逐渐降低到1020mg磷脂/kg体重，接近成人水平。,胎龄对P
7、S产生的影响,17,代谢产物的去向,PS的代谢产物大部分有肺泡上皮细胞再吸收进入肺组织成为PS 的前体，然后进入肺泡型肺泡细胞形成新的板层小体。另一小部分产物有3个去向：肺吞噬细胞上有SPA受体，SPA进入后发挥防御功能，然后消失，或进入再循环；经呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。,18,反映PS代谢的指标,半衰期：约为1220小时。再循环时间与再循环效率： DPPC的再循环 再循环时间 再循环效率 新生家兔 10小时 95 成年家兔 5小时 50,19,20,21,PS的内分泌调节,肾上腺皮质激素（ACH）1969年Liggin首先发现ACH可促进羊肺的成熟，对早产儿肺也有同样
8、作用。作用：促进肺泡细胞结构改变；增加SP基因的转录和稳定mRNA，从而增加SP合成；还增加磷脂的合成。临床应用：倍他米松、地塞米松,22,PS的内分泌调节,甲状腺素（T3、T4）作用：可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。临床应用：甲状腺素不易通过胎盘屏障甲状腺释放激素能通过胎盘屏障,23,PS的内分泌调节,其他：泌乳激素、表皮生长因子等均可增加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。但临床应用少。,24,天然型PS合成型PS改进的天然型PS基因重组型PS,PS制剂的种类,25,来源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特异蛋白质成分(SPA、B、C)。优点：SPA具有强化表面活性及局部
9、免疫调节作用，对感染和损伤为主的肺病变（如ARDS）有较好疗效。缺点：在制备上易受HIV和肝炎病毒污染，故在临床应用上较困难；来源有限。,主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏,26,来源于猪肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf来源于猪肺；Surfactant TA、Survanta来源于牛肺。成分：以DPPC为主的饱和磷脂含4050；SPB，C含1-2% ；一般不含SPA。优点：效果与人类PS相似。缺点：含有来自异种动物的SP-B、SP-C，具有诱导抗体产生的危险性。,27,1美国生产的Exosurf：85DPPC-活性成分916烷醇-非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附6四丁酚醛-
10、非离子表面活性剂，促进DPPC展开和吸附。2英国生产的ALEC：由DPPC和PG（不饱和磷脂酰甘油）按7：3组成。,28,系天然PS制剂中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、Surfactant TA。,新一代的合成PS将以DNA重组技术合成人类全部SP，然后在体外将之重组为天然PS。如KL4-Surfactant 。,29,有效的PS制剂应达到下述标准在37能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单分子层；单分子层表面张力应达2.5Pa(25dyn/cm)，在表面压缩50%时,表面张力应降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特性；在表面压力增加时
11、，萎陷速度慢。,30,目前国内外使用PS制剂,CUROSURF（固尔苏）：来源于猪肺，意大利生产。肺活通：来源于猪肺，上医大研制。 开塞肺（CALSURF）：来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏）BLES：来源于牛肺，加拿大生产。 Infasurf：来源于牛肺，美国生产。 Alveofact：来源于牛肺，德国生产。 SURVANTA：来源于牛肺，并加入DPPC等，美国生产。SURFACTANT TA：来源于牛肺，加入DPPC等，日本生产。Exosurf:人工合成，美国生产。ALEC：人工合成，英国生产。Surfaxin：合成（ KL-4），德国生产。Venticute：合成（重组SP-C）
12、，德国生产。,31,PS用药指征与时机,一、预防性给药：用于可能发生RDS的高危早产儿；产前给药或生后1530分钟内或机械通气前给药，可预防RDS发生，至少可减轻症状。 降低了由于RDS所致死亡率； 降低了RDS的发病率； 减少了气压伤的发生； 改善患儿肺通气和氧合功能； 提高患儿耐受性。,预防性给药的效果,32,产前PS预防性给药,指征：易患RDS的高危儿并临近分娩者 具有PS缺乏的依据方法：羊膜腔内注射PS优点：有利于PS在肺内的分布，充分发 挥其降低肺表面张力的作用，改 善临床经过，减少或避免额外的 干预（气管插管或机械通气等）。,33,产后PS预防性给药,用药指征，一般认为包括以下情况
13、：出生体重1000g或胎龄28周的极不成熟儿；产前未接受糖皮质激素促胎肺成熟者；证实胎儿存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有学者认为用药指征为：出生体重1250g或胎龄32周的有可能发生RDS的高危早产儿。,34,产后PS预防性给药,用药时机：最好在婴儿第一次呼吸前给药，但难以施行；产后1530分钟内或在呼吸机开始通气前，较为实际。,35,二、治疗性给药：明确RDS诊断即给药；生后6小时内给药效果最好，一般不超过12小时，1224小时或更晚给药临床疗效较差。 治疗性给药的效果 减少需要机械通气的时间； 降低肺气压伤的发生； 使RDS所致死亡降低50%； 提高患儿耐受性。,PS用药指征与时机,36,
14、气管内滴入：为目前常用方法。采用细鼻胃管经气管插管伸入气管分叉处快速注入，可同时改变体位。 快速法从气管插管侧孔缓慢滴入肺内。慢速法,PS用药方法,37,用药前准备,38,用药前准备,使用前放入温床(35),复温5-10min呈蓬松状即可使用,39,用药前准备,无菌注射器注入2ml无菌注射用水进行复溶轻轻摇动，请勿用力以免产生气泡，影响药物抽取,40,用药前准备,使用无菌注射器抽取药液,41,气管内注入药液,42,气管内注入药液,43,是否改变体位？,沿气管插管一次性注入PS，不变换体位,5分钟之内两肺分布均匀，减少对患儿的搬动，减少脑出血的风险,Werner et al,44,气管内持续滴注
15、：即将需要剂量在1/2至2小时内持续气管内滴注。,PS用药方法,45,雾化吸入法：尚处于实验阶段。将PS制剂5ml/kg（100 mg/kg）置于雾化器中，试用于动物和成人ARDS取得较好效果。,PS用药方法,46,雾化吸入法的优点：肺内分布均匀，小于5l的微粒易达气液界面；避免大量液体团块一次进入肺内对肺的损害。雾化吸入法的缺点：气雾剂易沉淀失效；需较长时间才能给足治疗剂量；肺部病变程度不同，气雾剂分布差异。,PS用药方法,47,羊水内给药法（IAS）：在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽出一定量羊水后，将所需量PS在靠近胎儿鼻腔的位置注入羊膜腔内；采用光纤镜行羊膜腔穿刺，在直视下将PS注入口咽部。
16、在进行IAS时，可给孕妇静注氨茶碱以兴奋胎儿呼吸运动，促进PS吸入。,PS用药方法,48,产后预防性给药剂量与治疗剂量： 一般剂量为50200mg/kg，多采用100mg/kg，临床疗效良好。产前预防性给药剂量：80mg/kg,PS用药剂量,49,给予首剂PS后612小时，若患儿病情需要可重复给药，最多可应用 34次，但一般给予12次即可。 重复用药指标：MAP7cmH2O FiO20.3,PS用药次数,50,观察有无气道堵塞的表现：早期出现可加压给氧 后期出现可吸痰 无气道堵塞表现，一般在用PS后6小时内不吸痰。观察HR、RR、BP变化。肤色、胸廓运动、TcSO2及血气变化，及时调整呼吸机参
17、数。复查血气及胸部X线片。注意防治并发症。对PS反应不良：约20%,应用PS后的临床观察,51,对PS反应不良的原因：极不成熟早产儿肺 结构发育不成熟；合并其它疾病，如肺炎、肺发育不良；围产期窒息；肺损伤或肺水肿，炎性蛋白抑制作用；左向右分流所致肺水肿，抑制PS活性；PS在肺内分布不均匀。,52,（一） RDS：外源性PS替代治疗是RDS的特效疗法。自80年代开始应用PS治疗以来，病死率下降近50。（二） 窒息缺氧：缺氧可直接损害肺泡型细胞；同时还可引起肺水肿和肺出血，抑制PS活性。,临床应用,53,（三） 胎粪吸入综合征：胎粪颗粒阻塞气道，造成肺通气障碍，影响PS分泌。胎粪在肺内直接抑制PS
18、活性，干扰肺换气功能。胎粪刺激肺组织产生化学性炎症，也抑制PS活性。故PS可改善因PS缺乏或活性抑制所致的呼吸症状。,临床应用,54,（四）ARDS：新生儿同成人和儿童一样，在休克、严重感染、烧伤等原发疾病基础上均可发生ARDS。其原因包括：直接损伤肺型细胞；炎性渗出或浆液渗出物对PS活性具有抑制作用。 因而，亦可采用PS治疗。,临床应用,55,(一） 肺血流改变与动脉导管开放（PDA）：应用PS后使肺膨胀，肺血管阻力下降，肺血流增加，可能造成肺间质和肺泡水肿，此时，可伴有PDA和左向右分流增加。临床表现为PS治疗反应不良。亦有学者认为PDA的存在不是应用PS所致。,PS的副作用及其并发症,5
19、6,（二） 脑血流改变与脑室内出血： 应用PS后由于肺内血流增加，可出现一过性脑血流降低和体循环血压下降。若脑血流波动过大或血压变化过大，可引起脑室内出血。,PS的副作用及其并发症,57,（三） 呼吸暂停与肺出血： 应用Exosurf治疗的极不成熟早产儿，发生反复呼吸暂停和肺出血较多，其原因不明。推测呼吸暂停与撤机过早有关。肺出血与肺内血流增加，出现PDA，可发生肺水肿，血液有形成分经损伤的肺泡壁漏出有关。,PS的副作用及其并发症,58,（四） 气漏： 应用PS后肺顺应性改善，表面张力迅速降低，此时若不及时调整吸气峰压，易引起气压伤，出现纵隔气肿、气胸等。,PS的副作用及其并发症,59,谢谢！,
