1、洁净厂房和工艺用水管理,2012.09,洁净环境的控制,器械实施细则中的定义,洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。洁净度：洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的允许统计数。,洁净室（区）空气洁净度级别表,洁净室（区）洁净度级别设置原则（实施细则附录中的八项内容）,一、采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染 。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。包括先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。在生产过程中尽量减少人为因素，最大程度地使产品不暴露
2、在操作环境中，尽可能避免人与产品的直接接触。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,二、植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于 10 000级。植入到血路或心脏内的器械，如：血管支架、心脏瓣膜、人工血管、起博电极、人工动静脉瘘管、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置等 。介入到血路内的器械，如：各种血管内导管（如中心静脉导管）、支架输送系统等 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,三、植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级。植入到人体组织的器械，如：如
3、起博器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹等 。与血液直接接触的器械，如：血浆分离器、血液过滤器等 。与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械，其特点是间接地通过药液或血液与人体血路接触，如：一次性使用输液器、一次性使用输血器、一次性使用静脉输液针、延长器、转移器等 。主要与骨接触的器械，如：矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、人工骨、骨水泥和骨内器械等 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,四、与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300 000级。与损伤表面（伤口或其他损伤体表）
4、接触器械，如：溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或治疗器械等 。与粘膜或自然腔道接触器械，如：无菌导尿管、无菌气管插管等，其特点是不经穿刺或切开术进入体内的器械 。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,五、初包装材料生产环境的要求与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求。如血管内导管、人工乳房、导尿管等的初包装材料。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级。如输液器、输血器、注射器等的初包装材料。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,六、对于有要求或无菌操作技术加工的，在10
5、 000级下的局部100级洁净区内。如血管支架的压握、涂药；血袋生产中抗凝剂、保养液的灌装封；液体产品的无菌制备和灌装；以及不能在其容器内进行最终灭菌的固体产品的无菌处理、传输和包装等。,洁净室（区）洁净度级别设置原则,七、洁净工作服清洗、干燥和穿洁净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别。 无菌工作服的清洗可在100000级洁净区内，但灭菌后的整理、贮存应在10000级洁净室（区）内。,洁净厂房管理的相关标准,YY 0033-2000 无菌医疗器具生产管理规范GB 50073-2001 洁净厂房设计规范GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计
6、规范GB 50591-2010 洁净室施工及验收规范GB/T 16292-2010 医药工业洁净室(区)悬浮粒子测试方法GB/T 16293-2010 医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法GB/T 16294-2010 医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法,生产环境的污染o 与生产环境质量相关的微粒污染o 微生物的污染途径通常有4种： A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染 B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染 C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染 D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染 细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物,污染源,污染类型非活性
7、（粒子）,示例金属斑点服装纤维,来源：（举例）设备员工服装外界空气,处理方法：（举例）浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统,水供应,活性（微生物）,细菌发酵菌,人员水外界空气设备，工具,浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2um）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌,内毒素（通常和浮游细,来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣,暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者,热苛性钠溶液高温（200）根据时间决定,菌不相关）,容器/密封装置,空气净化的主要过程 一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；o 二是利用合理的气流组织排除
8、已经发生的污染，由送风送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；o 三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,空气净化系统的三级过滤示意图热水或蒸汽制冷机组新风,粗效过滤器,风机,换热器,中效过滤器,高效过滤器,洁净室回风口,o,o,o,o,o,o,空气过滤和送风系统空气净化调节系统
9、向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等环境参数。各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三级过滤。空气净化调节系统设计时应合理布置送风口和回风口。凡工艺过程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部排风装置，排风装置应有防倒灌措施。送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃倒灌入洁净室（区）。初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾干后可重复使用；高效过滤器如发现风速降至最低限，经清
10、洗或更换初、中效过滤器后风速仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。,空气处理单元结构示意图,风门,混和段,回风,初/中效 过滤,预热段,去湿冷却,风机,消声,中/亚高效,缓冲空段或回风管图中没标,表冷器,新风,排风格栅,加热器,二级过滤器,再循环空气,防水百叶风口消声器流量控制器控制风阀,防止昆虫、树叶、灰尘和雨水进入降低空气循环/气流产生的噪声自动调整风量（根据昼夜、压力等来控制）固定的风量调节阀,构件(1),加热单元制冷单元/ 除湿器 加湿器 过滤器风管,加热空气到适当温度冷却空气到要求的温度或除去空气中的水分如果空气湿度太低，将空气加到适当湿度除去预定尺寸的颗粒和/或微生物输送空气
11、,构件(2),流速控制器控制风阀加湿器冷盘管过滤器风管,堵塞调节不良，压差系统不正常水/汽质量不好/排水不畅不能去除空气露水/排水不畅选用等级不正确/损坏/安装不当不适当的材料/内部保温处的泄漏,部件常出现的问题,空调系统空气过滤器的类型及性能,初效过滤器0.35m/s， 水平单向流面风速v0.45m/s，标准:仅当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到100级。,室内换气 计算 室内总风量： L=该室各风口平均风速(m/s) 室内风口截面积F(m2)3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积V(m3) (次/时)；判断与调整 换气次数应
12、符合设计要求，否则结合差压调整。,检测结果的评价o 浮游菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，测点布置按GB/T16293标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经3035培养不小于48小时后计数。o 沉降菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面0.81.5米，测点布置按GB/T16294标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经3035培养不小于48小时后计数。可考虑真菌的测试。,检测结果的评价o 检测数据经过整理后，可以与标准值比较后得出结论。o 检测时应做好记录 ， 记录包含足够的信息。包括：标题、记录的唯一性标识（如编号等）、
13、工序或洁净室名称、检测日期、采用标准、采用仪器名称及编号、检测项目、检测数据及其计算、签名等,o,o,o,o,数据分析中可能发生的问题,o,检测项目不全,尘粒最大允许数的检测未按两种粒径同时检测换气次数检测时以截面风速代替静压差检测未注明相对位置尘粒最大允许数的检测评价中缺少95置信上限值o 洁净区布局或其他方面存在的问题,o,o,o,人员的管理有能力，有资格，有经验,o,数量充分,组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产、工程、维护、保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房、卫生学、微生物学以及行为的基本培训o 制订健康规定、行为规范、服装规则o 控制人员到最小量，出入控制,人体是微生物和颗粒污染的
14、主要来源颗粒无处不在人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒 微生物在空气和人体内外表面 包括细菌、病毒、霉菌和酵母菌 人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异,微生物污染难以察觉的污染源 一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（=5um） 一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（=5um） 说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（=5um） 咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（=5um） 打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（=5um）,人员和物品的出入
15、控制 在洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要； 不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆； 所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识； 洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。,进入洁净室的程序（换鞋、更衣和洗手）,3010万级洁净区域人净程序及空气流向,更,鞋,脱,衣,外,洗手,手消毒,气闸,穿洁净工作衣,非无菌生产区,进,出,洁净空气流动方向,1万级无菌区域人净程序及空气
16、流向,更,鞋,脱,衣,洗手脚,穿无菌内衣,穿无菌外衣,穿无菌鞋,手消毒,气闸,无 菌 生 产 区,进,出,洁净空气流动方向,监控举例o 设备表面，墙，地板建议每天（100级）或每周（10，000级）进行取样o 设定微生物污染标准和纠偏限度和报警限度o 自净时间的测试,纠偏限度和报警限度o 对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目的测试频次： 连续超过报警限和启动限；停工时间比预计延长；关键区域内发现有传染的试剂；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；环境设施的限制引起工艺的改变；日常操作记录反映出倾向性的数据；净化和消毒规程的改变；引起生物
17、污染的事故等,适宜的清洁消毒和检查o 建议消毒剂轮换使用（如每1个月轮换一种消毒剂等）o 设备可以用喷剂进行消毒，定期对墙面、工作台面等进行杀灭孢子的消毒o 使用工具o 使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹布或海绵o 擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空调系统）o 使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的,适宜的清洁消毒和检查o使用注意事项o 从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭o 为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦o 必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于
18、挤干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染o 为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物o擦拭人员也可以戴上手套,洁净室的使用和清洁,无菌检查：最大限度减少假阳性结果无菌试验室o 无菌实验室必须能提供与生产区域相同或更好的无菌保证能力o 实验室控制（环境监测）必须和生产环境监测一样严格，以保证维持无菌条件并能提供关键信息检验人员o 无菌检查人员的资质应有记录,无菌检测实验室要求,原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。,第十一条,生产环境要求厂址选择时应考虑所在地周围的自
19、然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污染源，还宜远离交通干道、货场等。洁净厂房与主要交通干道之间的距离不宜小于50米。厂区的环境要求厂区的地面、道路应平整不易起尘。宜通过绿化等减少露土面积或有控制扬尘的措施。垃圾、闲置物品等不应露天存放等，总之厂区的环境不应对无菌医疗器械的生产造成污染。厂区的总体布局合理性生活区、行政区和辅助区不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响；人流、物流宜分开。对新建、扩建的无菌医疗器械生产企业，建议由有医药工业洁净厂房设计资质的单位设计。,第十二条,洁净生产区确定在洁净室（区）内生产的过程分析、识别并确定在洁净室（区）内进行生产的过程，并在相关技术或工
20、艺文件中作出标识。*洁净室（区）的洁净度级别要符合“设置原则”要求。“设置原则”未能覆盖的或不是单一用途的产品，其环境洁净度级别往产品相似、用途相同或相近上靠，遵循宜高不宜低的原则，就低必须验证。洁净室（区）静压差要求不同级别洁净室（区）之间5Pa，洁净室（区）与室外10Pa应有压差指示装置。相同洁净室（区）间压差梯度合理：要求相对高的压差高一些，如果两个过程可能会有一定影响，怕受影响的高一些。,第十三条,洁净室（区）的布局要求按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。按空气洁净度级别。从低到高，由外向内。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间防止交叉污染不同级别洁净
21、室（区）之间有气闸室或防污染措施（零配件的传送通过双层传递窗）温、湿度与生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度1828，相对湿度4565%。,第十四条,洁净（室）区内表面的要求表面应平整、光滑、无裂缝，不易积尘；各接口处应严密；没有颗粒物脱落；所用材料耐受清洗和消毒。洁净室（区）有防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净室（区）内门、窗及安全门密封。,第十五条,洁净室（区）内工艺用气的要求有气体净化处理装置，其原理和结构能满足所生产无菌医疗器械的质量要求。与产品使用表面直接接触的气体，应进行验证，并进行日常控制。主要是控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒），以免对产品造成二次污染
22、。,第十六条,洁净室（区）的管理制定洁净区卫生管理文件按规定对洁净区清洁、清洗和消毒洁净区内清洁及卫生工具无脱落物、易清洗、消毒。清洁工具不能跨区使用。 洁具间不会对洁净区造成污染。消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染消毒剂品种应当定期更换选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，以防止产生耐药菌株。消毒效果有效性的评价。,第十七条,洁净区的监视与测量洁净区静态与动态检（监）测的规定按规定进行静态与动态检（监）测静态检测必须全项合格，动态监测超标必须分析。定期对产品初始污染菌和微粒污染进行监测（不是对产品要批批检验的概念）。监视记录及趋势分析。如洁净室的使用不连续（停产并洁净环境未保持
23、），每次使用前做全项的检测，且只有全项检测合格才能投入使用。,利用生物负载过程控制图,要定期对警戒线和措施线评审,若超出需调查原因并采取纠正措施,若达到需跟踪调查原因但不一定采取纠正措施,第十八条,洁净区人员健康管理建立对人员健康要求的文件规定 建立人员健康档案直接接触物料和产品的操作人员每年至少由有资质的单位体检一次患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作,第十九条,对洁净区工作人员服装的要求建立对人员服装的要求洁净工作服和无菌工作服的穿着：三十万级和十万级洁净区穿洁净服，万级和百级洁净区应穿无菌服。 洁净工作服和无菌工作服的管理规定洁净服和无菌服的材料要求质地光滑、不产生静电
24、、不脱落纤维和颗粒性物质,能有效阻止人体皮屑和内衣的尘粒纤维的弥散洁净服和无菌服的形式有效地遮盖内衣、毛发。对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。不同洁净度级别洁净区使用的洁净工作服分别/并定期在不同级别洁净环境中清洗、干燥和整理并区别使用,第二十条,人员卫生要求建立对人员的清洁的要求，并在体系文件中做出明确规定 制定洁净室（区）工作人员卫生守则如：勤剪指甲、勤换衣服、勤洗澡，不能使用有污染的化妆品,不佩带饰物 ,手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品、无多余动作等进入洁净区人员的净化进入洁净室（区）人员的净化程序净化程序和设施达到人员净化的目的洁净区的工作人员按规定穿戴洁净工作服、
25、帽、鞋和口罩考虑接触产品操作人员手的再次消毒,不同衣着、不同动作时的人体产尘（GB50073-2001洁净厂房设计规范条文说明 表5）,规范检查中主要问题,压差表不能归零，压差梯度设置不合理。回风口与外界未能有效隔离。温湿度与规定不符。风淋门未能联锁。清洁工具的清洁及存放问题，未能分类。未有防止昆虫和其他动物进入的设施。有脱落物及霉迹和锈迹锈蚀。人流、物流交叉往复现象。 微生物室环境监测项目不全。 人员未体检就进入洁净间；穿戴服装和摘除首饰等要求。不同洁净度级别使用的洁净工作服未在相应级别洁净环境中分别清洗、干燥和整理 。未见产品微生物和微粒污染监视和验证记录及趋势分析 。,工艺用水控制,一、
26、概述二、工艺用水主要制备方法及系统配置原则三、工艺用水系统微生物的控制四、工艺用水系统安装及处理五、工艺用水系统的验证六、工艺用水的检验七、细则中有关工艺用水的规定,一、概述,医疗器械工艺用水的分类,工艺用水：在医疗器械生产过程中，根据不同的工序及质量要求，所用的不同要求的水的总称。饮用水: GB5749-2006生活饮用水卫生标准纯化水（2010版药典二部P411页）注射用水（2010版药典二部P500页）灭菌注射用水（2010版药典P500页）,工艺用水的用途,饮用水: 主要用于设备冷却、某些零部件、工位器具清洗等；纯化水：主要用于零部件的清洗、生产工艺用冷却水、工位器具清洗、洁净室、工作
27、台面清洗、消毒液配制等；注射用水：主要用于与药液直接接触的零配件的末道清洗、产品配料用水、储水器清洗等；灭菌注射用水：配料用水,细则中有关工艺用水的要求,第二十一条生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。第二十二条生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。,水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,水中的杂质包括：1.电解质 各类可溶性无机物、有机物，离子状态在水中； 因具有导电性，可通过测量水的电导率反
28、映这类电解质在水中的含量； 理想的纯化水（不含杂质）在25下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055 S/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。,2.溶解气体水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等；3.有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大，通常用总有机碳（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物质在水中相对含量；4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等，用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量；5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,二、工艺用水的主要制备方法 及系统配置,饮用水（符合
29、国家标准）,典型的水处理程序,.软化 .反渗透 .脱氧,.超滤 .去离子 .蒸馏,工艺用水,（如冷却用水）,纯化水,蒸馏或,反渗透,注射用水（WFI）,包装和灭菌,清洗配件等,各种形式的分装水,灭菌注射用水,灭菌灌洗用水,工艺过程用水,精洗配件等,配料水,配料水,工艺用水的制备,原水必须符合国家的饮用水标准。GB5749-2006 生活饮用水卫生标准,原水(饮用水),物理方法：澄清、沙滤、活性碳 (除氯离子)化学方法：加药杀菌、混凝、络合、离子交换等电化学方法：电凝聚,原水(饮用水),工艺用水的制备（预处理）,预处理,目的：1.去除原水中的悬浮物、胶体、微生物2.去除原水中过高的浊度和硬度,预处理设备的配备：原水中悬浮物含量较高的需设砂滤（多介质）；原水中硬度较高时，需增加软化工序；原水中有机物含量较高，需增加凝聚、活性炭吸附， 若选用活性炭过滤器，要求设对有机物反冲、消毒装置；原水中氯离子较高，为防止对后工序如离子交换、 反渗透的影响，需加氧化还原（NaHSO3)处理；原水中CO2含量高时，采用脱气装置；细菌多，需采用加氯或臭氧，或紫外线灭菌。,
