1、结节病（Sarcoidosis）,背景,结节病年鉴1877：Hutchinson（英国）首例结节病。1899：Boeck (挪威)，“皮肤多发性良性肉瘤-multiple benign sarcoid of skin”，Sarcoidosis 来自于sarcoid。1917：Schaumann（瑞典），注意到了结节病的多系统损害1941 (Kveim)，1961(Siltzbach)：Kveim-Siltzbach试验1946：Lfgren, Lfgrens综合征1951-1952（Sones, Siltzbach）：初次用激素治疗结节病1958: Wurm 等：结节病的影象学分期70年代中期
2、：BAL/TBLB，ACE，免疫，CT/HRCT，流行病学。,国际会议与组织：1958：1st结节病国际会议（伦敦），每3年一次1963：结节病国际委员会建成1984：Gianfranco Rizzato始在米兰主办结节病杂志1987：WASOG（米兰），两年一次。结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，最常累及的器官是肺和机体的淋巴系统。,结节病是不明原因的多系统的肉芽肿性疾病，常发生于中青年人，主要表现两肺门淋巴结肿大、肺部渗出、眼部和皮肤病变，肝脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统、肌肉、骨骼和其他器官也可以累及。最常累及的脏器是肺和机体的淋巴系统。,1999: ATS/ERS/WASOG
3、,AJRCCM 1999; 160:736,其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强，而周围血中细胞免疫功能减低。,流行病学,少见，发病率约10-20/10万人；发病年龄： 50岁。性别：女性发病稍高于男性。结节病发病的地区和种族差异寒冷热带，黑人白人，欧洲北美南美亚非洲 结节病家族聚集性,病 因,病因不清，可能因素包括：感染因素：结核杆菌或非典型分支杆菌、真菌；化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、药物（如磺胺药、保泰松）、吸烟；遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫复合物,病理,典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样肉芽肿 。
4、初发阶段为单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞广泛浸润的肺泡炎，累及肺泡壁和间质。结节病肉芽肿无干酪样病变，可见上皮样细胞聚集，其中有多核巨噬细胞，周围有淋巴细胞。在巨噬细胞的胞浆中可见有包涵体，如卵圆形的舒曼小体，双折光的结晶和星状小体。在慢性阶段，肉芽肿周围的成纤维细胞胶原化和玻璃样变，成为非特异性纤维化。,与结节病临床表现形式有关的因素种族差异累及的器官与程度病程长短肉芽肿活性,临床表现,1.急性结节病（Lfgrens syndrome）,双肺门淋巴结肿大关节炎结节性红斑常伴有发热、肌肉痛、不适 85%的患者于一年内自然缓解,2.亚急性/慢性结节病,无症状 45%咳嗽、呼吸困难、胸闷 30%无力
5、、体重减轻、不适 10%眼、腮腺、皮肤、外周淋巴结肿大 15%,结节病是一种多系统性疾病，临床表现与受累器官有关。急性者少见，临床以隐匿的亚急性或慢性起病者常见。结节病缺乏特异性临床表现，约2/3病人无任何症状，而在健康体检时发现。全身症状可能有发热、乏力、消瘦、盗汗等。,胸部影像学表现与分期,分期 表现 0胸片正常双侧肺门淋巴结肿大（BHL ）BHL和肺部渗出肺部渗出（无BHL）肺纤维化, 蜂窝肺，肺大泡囊腔形成 肺气肿,Sar-I/II,GXH-Sar II,结节病III,胸部CT典型表现,胸部CT典型表现沿支气管血管、胸膜下广泛分布的小结节小叶间隔增厚, 结构变形 球状团块少见的表现 蜂
6、窝样变, 囊肿和支气管扩张, 肺泡实变,结节病结节性,DYM03-8-26,结节病肺泡性,结节病肺实变,肺功能试验,DLCO, VC, 限制性+阻塞性通气功能障碍肺功能试验异常 20% ， 40-70%,纤支镜检查，BAL和活检,BALF特征及临床意义,BALF特征及临床意义,CD4/CD85.0+阳性活检：证实结节病诊断CD4/CD83.6-5.0，阴性活检：结节病临床诊断CD4/CD8正常，阴性活检：纵隔镜或开胸肺活检CD4/CD8值变化大（sensitivity低)50%仍需要行BiopsyCD4/CD83.5，特异性高（同TBLB)50%可以避免Biopsy检查,支气管黏膜活检或TBL
7、B,GXH,Performance of diagnostic procedures for sarcoidosis in Germany 1997-1999(n = 517),BAL 85%Transbronchial Biopsy 77%Mediastinoscopy 5%Thoracoscopy 1%Thoracotomy 2%Lung CT 43%German Fibrosis Registry of WATL ， H. Schweisfurth et al.,肺外受累表现,淋巴系统外周淋巴结可触及者：30-40%，常累及颈部、腋下、肱骨内上髁和腹股沟，颈后较颈前三角淋巴结容易受累可活
8、动，不粘连，无压痛，不形成溃疡或瘘道脾大不明显,肺外受累表现,2.皮肤累及：25%患者结节红斑（erythema nodosum)：提示急性结节病，病变常见于下肢伸侧，表现高出于皮面的红色肿块或结节，触痛，呈非肉芽肿病变；6-8周内自然消失，常伴关节红肿痛。罕见反复。冻疮样狼疮(lupus pernio)：鼻、面颊、唇、耳变色和硬斑。提示慢性结节病，常伴骨囊肿形成，肺纤维化。慢性结节病其它皮肤病变：斑丘疹、脱发、皮下结节、瘢痕肉芽肿变、色素脱失或色素过度沉着。,肺外受累表现,3. 心脏涉及临床估计：5%、尸检估计：30%心律失常、传导阻止、心脏骤死、心脏衰竭即使心内膜心肌活检未见肉芽肿，结节病
9、患者ECG (24h Holter)异常、鉈201心肌显象异常，应考虑肉芽肿。4. 肝脏涉及肝活检肉芽肿：50-80%肝大：20%， AKP、GPT增高：30%门脉高压、肝衰竭：罕见轻度肝功能异常无症状患者无需治疗,肺外受累表现,5. 眼部病变：11-83%病人以葡萄膜炎最常见，荧光血管造影急性前葡萄膜炎可自然缓解或糖皮质激素局部治疗缓解慢性葡萄膜炎致青光眼、白内障、视力消失其他病变：结膜滤泡、泪腺增大、角结膜干燥、泪囊炎、视网膜血管炎,肺外受累表现,6.神经系统结节病：临床估计：10%脑基底部颅神经常见，尤其面神经麻痹、下丘脑和垂体病变，通常发生早，对治疗反应好占位性病变、外周神经病变、神经
10、肌肉累及，发生晚，呈慢性过程CT、MRI，非特异性脑脊液（CSF）分析（Lym, CD4/CD8，蛋白），并可用来排除结核、真菌。,肺外受累表现,7.肌肉骨骼系统关节痛：25-40%， 变形性关节炎：罕见常涉及关节：膝，踝，肘，腰及手和脚小关节急性/短暂或慢性/持续肌肉累及并引起症状：罕见慢性肌病常见于女性，近端肌肉无力常见，但需排除由激素引起者滑膜或肌肉活检可以显示肉芽肿病变骨囊性变仅发生在有慢性皮肤病变的情况下,肺外受累表现,8. 血液学 贫血：4-20%，溶血性贫血：罕见，白细胞减低：占40%，但严重减低罕见白细胞减低反映累及骨髓（罕见），通常是T细胞重新分布到病变部位类白细胞反应、嗜酸
11、细胞增多、血小板减少罕见,肺外受累表现,9. 内分泌血钙2-10%， 尿钙30%与激活的巨噬细胞和肉芽肿异常产生1,25-(OH)2-D3有关隐性或持续存在的高钙血症或尿症导致肾钙化、结石和肾脏衰竭,肺外受累表现,10. 胃肠道涉及：1%，常见胃累及11. 肾脏累及：直接累及导致肉芽肿间质性肾炎，罕见，肾衰竭与高钙血症和肾钙质沉着相关。12. 生殖系统子宫，但无症状的肉芽肿可见于女性生殖器的任何部位。男性生殖系累及罕见。,肺外受累表现,13. 腮腺发热、腮腺肿大、面神经麻痹、眼前葡萄膜炎联合出现称为Heerford综合征。1.0cm) 代表融合的肉芽肿。毛玻璃样高密度影则代表肉芽肿性病变在肺泡
12、间隔和小血管周围的聚集，伴或不伴纤维化，未见肺泡炎。CT上实变区内的细支气管气象代表伴周围纤维化的细支气管扩张。CT所见的气道异常(即支气管壁增厚、支气管腔变窄或缩窄）与活检样本的支气管内肉芽肿相对应。,淋巴结增大的典型类型,最常见的类型是边缘清楚，双侧对称肺门和右侧气管旁淋巴结增大。双侧肺门淋巴结增大单独或合并纵隔淋巴结增大约见于95%的结节病患者。中纵隔淋巴结(在左支气管旁水平/隆突下水平和主动脉肺窗水平)和/或血管前淋巴结，受累约占患者的50%。双侧肺门淋巴结肿大可以是炎症(尤其是霉菌或结核菌感染)或恶性病变(即淋巴瘤)的特点。但是如果没有具体的症状和体征那么结节病是最常见的双侧淋巴结增
13、大的原因。,淋巴结增大的典型类型,左图示对比增强CT扫描显示双侧对称肺门(箭)和隆突下(星)淋巴结增大； 右图示示右侧气管旁和左肺门(箭)淋巴结增大,结节病（2-2）,男，29岁。胸部疼痛不适。胸片提示渗出性病变。,双侧肺门淋巴结增大,分散不均分布的胸膜下结节,淋巴管周围分布结节,诊断：不典型结节病：结节病不均的肺内侵润。 结节沿肺间质或散在不均匀分布为结节病典型分布形式，但象本例这种分组分布形式不太典型，有时更像肺泡癌。,诊断,临床：多系统受累但多无症状或很轻，胸片表现明显而临床症状轻微是本病的特点之一。另外激素治疗有效也是结节病诊断成立的重要标准。血清血管紧张素转换酶(SACE)活性在急性
14、期增加对诊断有参考意义。病理学：非干酪样坏死性肉芽肿改变，但需除外其他肉芽肿性疾病。需要说明的是结节病的诊断属于一种排它性诊断，因此不可能得到100%的肯定诊断。,诊断标准,胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必要时参考胸部CT进行分期；组织活检证实或符合结节病；Kveim试验阳性反应：从确诊的结节病患者的淋巴结或脾组织取材制成1：10的生理盐水混悬液作为抗原，取混悬液0.1-0.2ml注射于受试者前臂皮内，4-6周后切除皮肤上的皮疹做活检。 SACE活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围）；5TU（国际结素单位）PPD-S（110
15、000）试验或5TU旧结核菌素（12000）试验为阴性或弱阳性反应；高血钙、高尿血钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及CD4/CD8比值增高。有条件的单位可作67镓同位素照射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。,具有1、2或1、3者，可诊断结节病，4、5、6条为重要参考指标。,结节病活动性判断,活动性：病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴细胞计数和T辅助细胞/T抑制细胞的比值，或作67镓扫描来判定活动性。无活动性：临床好转，上述客观指标基本上属正常者。痊愈：持续好转，病
16、情稳定状态达5年以上者。,鉴别诊断,淋巴瘤：常见发热、贫血、消瘦等，胸内肿大淋巴结多为单侧或双侧不对称性，有时可出现纵膈压迫症状，淋巴结活检可鉴别。 肺门与纵隔转移癌：肺门淋巴结肿大多为单侧或双侧不对称性，有原发肿瘤的临床表现。 肺门淋巴结结核：患者较年轻，常有结核中毒症状，PPD试验阳性，肺门淋巴结肿大多为单侧性，可见钙化。肺部可见原发结核病灶。其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍病、肺真菌病等,治疗,由于大多数病人可以自然缓解，因此病情稳定、无症状患者不需治疗。出现以下情况需进行治疗：1、症状持续或进行性肺损害；2、器官功能受到危害，如眼部严重受累，CNS或心脏受 累，肝肾功能障碍；3、持续性
17、高血钙；4、局部激素治疗后无效的后或前葡萄膜炎；5、垂体病变；6、肌病；7、可触及的肝脾肿大或脾功能亢进证据如血小板减少等；8、明显乏力、体重下降、毁容性皮肤损害及淋巴结肿大。,结节病的阶梯治疗,局部激素和非特异抗炎制剂,全身激素,Aza, MTXor anti-malarial agents,细胞毒药联合及其他*,*Cyclosporine, thalidomide, radiation, anti-TNF agents,治疗,1. 糖皮质激素开始剂量：强的松20-40mg/day, 1-3Mon根据反应，缓慢减量至5-10mg/day，维持6-12月停药后复发16-74%糖皮质激素局部治疗
18、虹膜炎/葡萄膜炎鼻息肉支气管渗出,治疗,2. 其他制剂：慢性病例硫唑嘌呤100-150mg/day, 致癌MTX 10-20mg/w，无致癌性，致畸形: 硫唑嘌呤氯喹400mg/day, 6mon; 长期应用：视网膜病，视力丧失; 羟氯喹无视网膜损害Pentoxyphylline 顽固病例CTX, 苯丁酸氮芥, 其毒性大于硫唑嘌呤和MTX,治疗,3. 并发症治疗曲霉菌支气管扩张：手术切除、支气管动脉栓塞骨疏松症：维生素D、钙、降钙素4. 康复治疗、氧疗5. 肺移植,预后,自然病程，临床表现，预后：变化自然缓解： 60-70%慢性进行性过程： 10-30%严重肺外累及： 4-7%永久性后遗症（肺/肺外）: 10-20%死亡率：1-5%（呼吸、中枢、心脏）预后不良因素：种族（黒人）、40岁以上、进行性肺结节病、心肌系统、狼疮、慢性葡萄膜炎、慢性高钙血症、肾钙质沉着、鼻粘膜病变、骨囊性变、神经组织结节病,跟踪观察,结节病I期：每6月，其它期：每3-6月所有病人治疗停止后须监测至少3年如果X线正常化3年、无须继续跟踪持续I期无症状的病人，每年，持续其他期的病人，每年对激素治疗缓解的病人要加强跟踪观察严重的肺外病变需要长期随访,Thanks,
