1、第七章激素化学,第一节激素的概念与分类,一、激素的一般概念,激素（hormone）：生物体内特殊的腺体或组织产生的，直接分泌到体液中，通过体液运送到特定的部位（或直接扩散至特定部位），从而引起特殊激动作用的一群微量的有机化合物。 特点：微量高效（肽类激素在血液中的浓度为10-12 10-10 、类固醇激素为10-1010-8mol/L）,二、激素的分类,依激素的化学结构分含氮激素：蛋白质和肽类：如生长激素、催产素、 胰岛素等 氨基酸及其衍生物：如甲状腺素、肾 上腺素等类固醇激素：性激素、皮质醇、醛固酮等 （环戊烷多氢菲）脂肪酸衍生物激素：如前列腺素、血栓素、白三烯 等（花生四烯酸衍生物）,依激
2、素的分泌及作用方式分,内分泌激素 (Endocrine Hormone) ：内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞。如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等。旁分泌激素 (Paracrine Hormone) ：体内某些组织细胞分泌，通过扩散作用到达 附近的靶细胞。如生长因子、前列腺素等。自分泌激素 (Autocrine Hormone)：激素作用于分泌细胞。 如癌基因产物。,三、激素作用的特征,信号传递作用 激素有级联放大作用高效 激素作用的特异性靶细胞 激素的分泌受反馈调节断续分泌 激素的作用有时效性 激素间存在相互作用,第二节 重要的动物激素,动物激素：动物腺体细胞、非腺体组织细胞分 泌的一切激素
3、。腺体激素：腺体细胞分泌的激素。组织激素：非腺体组织细胞分泌的激素。* 植物激素：对植物生长发育及代谢调控有控制 作用的有机化合物。,一、下丘脑激素（Hypothalamic Hormone）,激素：下丘脑分泌激素释放因子及激素释 放抑制因子作用：调节垂体功能，控制垂体激素分泌 间接控制其他外周内分泌腺的分泌,下丘脑至少分泌10种激素,（CRH）,促甲状腺激素释放激素(Thyrotropin Releasing Hormone，TRH),化学本质：由焦谷组脯组成的三肽激素 (pyro)Glu-His-Pro-NH2 功能：促进垂体前叶释放促甲状腺激素（TSH）血浆TRH是检测下丘脑功能的指标：
4、 正常值 14168pmolL 原发性甲状腺功能减退 ：TRH及TSH都增高 垂体性甲状腺功能减退 ：TRH升高，TSH减少 下丘脑性甲状腺功能减退 ：TRH和TSH均下降,生长激素释放抑制因子（GHIF）Growth Hormone Release-inhibiting Factor,化学本质：14肽，多功能抑制因子发现：生长抑素（somatostatin） 分布：下丘脑、胃、十二指肠 、胰脏兰氏岛、视 网膜功能：抑制垂体分泌生长激素 、抑制胰高血糖素 及肠道激素分泌、促进胰岛素分泌,生长素释放激素（GHRH ） Growth Hormone Releasing Hormone,化学本质：4
5、0-44肽功能：与GRIH配合，调节腺垂体GH的分泌特点：下丘脑中GHRH的含量极少 脉冲式释放,二、垂体激素（pituitary hornone）,位置：丘脑下部结构：前、中、后叶 腺垂体：体内最重要的内分泌腺 神经垂体：不含腺体细胞，不能合成激 素 ，接受、分泌下丘脑激素功能：分泌促激素，调节外周分泌腺,1. 腺垂体激素,前叶： 生长激素（GH）、促甲状腺激素（TSH）、促性腺激素（GnH）、催乳激素（LTH/PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、脂肪酸释放激素（LPH）中叶： 促黑激素（MSH）、内啡肽（ endophin）,生长激素（Growth Hornone，GH）,化学本质：蛋
6、白质种属特异性：人，Mr 21700，191 AA，pI 4.9 牛， Mr 45750，396 AA, pI 6.85功能：刺激骨及软骨生长 促进粘多糖及胶原的合成 促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素、升糖 影响蛋白质、糖、脂代谢，影响体重增长 相关疾病：幼年分泌不足侏儒症 幼年分泌过多巨人症 成年分泌过多肢端肥大症 垂体活性过高高血糖、糖尿,促甲状腺激素（TSH）Thyroid-stimulating / Thyrotropic Hormone,化学本质：糖蛋白结构：、亚基功能：促进甲状腺发育、刺激甲状腺素分泌 影响全身代谢调节：促甲状腺素释放激素（TRH）、甲状腺素 下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,
7、促性腺激素（GnH） Gonadotrophin Hormone,化学本质：糖蛋白结构： 、亚基种类：促黄体生成激素/促黄体素（LH） 促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）,促黄体生成激素（LH）Luteinizing Hormone,促间质细胞激素（Interstitial Cell-stimulating Hormone， ICSH ），糖蛋白功能：雌性：促进卵泡发育成黄体、排卵、分泌 雌激素 雄性：促使睾丸间质细胞发育、促进睾酮 合成分泌、促进精子生成,促卵泡成熟激素/促卵泡激素（FSH）Follicle Stimulating Hormone,糖蛋白功能：雌性：刺激卵巢发育，促进卵泡成
8、熟、产生卵子雄性：刺激睾丸发育，产生精子,FSH、LH和TSH,化学本质：糖蛋白结构共性： 、亚基，-链结构 相似，- 链结构不同，不同的生理活性是由 - 链决定。,催乳激素（LTH / PRL）Luteotropic Homore / Prolactin,化学本质：蛋白质种属特异性：人，199 AA，3对二硫键功能：刺激乳腺分泌乳汁 还能刺激黄体分泌孕酮催乳激素中有一段氨基酸序列与生长激素相似普遍的促生长活性；生长素具弱催乳激素活性,促肾上腺皮质激素（ACTH）Adrenoccrticotropic Hormone,化学本质：39肽 保守序列1-24（活性部位），34-39功能：促进肾上腺皮
9、质增生 刺激肾上腺皮质分泌激素,脂肪酸释放激素（ LPH ） Lipotropic Hormones,化学本质：蛋白质分类：-脂肪酸释放激素（-LPH），91 AA -脂肪酸释放激素（-LPH）：58 AA功能：促使脂肪水解，释放出脂肪酸。,促黑激素/促黑素细胞素（MSH）Melanocyte Stimulating Hormone,化学本质：多肽种类： -MSH：13肽（与ACTH同源）， -MSH：种属差异，人22肽；牛、羊18肽 、同源序列：Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly 功能：促使皮肤黑色细胞分泌黑色素， 使皮肤颜色加深 阿狄森氏病：慢性肾上腺皮质机能减退症,内
10、啡肽（endophin）,化学本质：小肽种类： -内啡肽，16肽 -内啡肽，32肽 -内啡肽，17肽功能：类吗啡功能镇痛,2.神经垂体激素,垂体后叶激素：催产素，加压素 来源：下丘脑神经细胞分泌轴突运输 垂体后叶分泌,催产素（Oxycotin，OT）,化学本质：9 肽，1对二硫键种属特异性功能：促使平滑肌（子宫）收缩 促乳腺排乳 微弱加压素活性 孕酮可抑制催产素的作用,加压素（Vasopressin VP）抗利尿激素（Antidiuretic Hormone，ADH）,化学本质：9肽无种属特异性种类：第8位氨基酸差异决定 精氨酸加压素，赖氨酸加压素， 苯丙氨酸加压素 功能：促小动脉收缩，增高血
11、压 减少排尿治疗尿崩症 微弱催产素活性,OT与VP,下丘脑,释放因子/抑制因子,促激素,激素,下丘脑-垂体激素,三、甲状腺激素,甲状腺是体内吸收碘能力最强的组织： 70-80%甲状腺分泌3种激素： 甲状腺素（Thyroxine），T4 三碘甲状腺原氨酸，T3 降钙素（Calcitonin，CT）,甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）,甲状腺素（3,5,3,5-四碘甲腺原氨酸，T4）,三碘甲腺原氨酸（3,5,3-三碘甲腺原氨酸，T3）,T3、T4的合成过程,一碘Tyr,TG-Tyr甲状腺球蛋白,+活性碘,+活性碘,3,5-二碘Tyr,2分子 3,5-二碘Tyr T4一碘Tyr + 3,5-
12、二碘Tyr T3T3生理效应约为T4的5倍,T3、T4的生理功能,增加基础代谢率促进肌体生长、发育、分化,甲状腺机能异常,甲状腺机能亢进： 甲状腺激素分泌过多突眼性甲状腺肿症甲状腺机能减退： 甲状腺萎缩 ：幼年期呆小症 成年期粘液性水肿 山区缺碘：地方性甲状腺肿大（鹅颈项）,降钙素（Calcitonin，CT / TCT）,化学本质：蛋白质，32 AA无种属特异性功能：降血钙，降血磷 与甲状旁腺素作用相反靶器官：骨基质、肾脏,甲状旁腺激素（Parathormone，PTH）,化学本质：多肽，84AA功能：升血钙，降血磷甲状旁腺机能减退：肌肉痉挛，手足强直甲状旁腺机能亢进：骨质疏松 / 脱钙性骨
13、炎1，25-二羟维生素D3：升血钙，升血磷,四、胰腺激素,胰岛素（Insulin）,胰岛素的形成,胰岛细胞分泌,胰岛素的生理功能,降低血糖：促进葡萄糖利用、促进（肝、肌）糖原合成、抑制肝糖原分解促进蛋白质、脂质合成代谢胰岛机能亢进：血糖过低，影响大脑功能胰岛机能减退：糖尿病,胰高血糖素(Glucagon),胰岛细胞分泌化学本质：29肽功能：促进肝糖原分解，升高血糖,五、肾上腺激素,肾上腺髓质分泌的激素：肾上腺素 去甲/正肾上腺素肾上腺皮质分泌的激素：糖皮质激素 盐皮质激素,肾上腺素（Adrenaline）与去甲肾上腺素（Noradrenaline）,结构,生物合成,前体：酪氨酸（Tyr）/苯丙
14、氨酸（Phe）合成过程：,Phe,羟 化,生物学功能,肾上腺素：促进肝糖原分解，升高血糖 增加心跳频率强心剂 收缩血管，非持续 去甲肾上腺素：促进血管收缩，增高血压加压剂 生血糖（弱作用）肌体应急能力：血糖，血压拟肾上腺素：麻黄素化学结构、生理功能相似,肾上腺皮质激素（类固醇激素）,结构类似胆固醇，为环戊烷多氢菲衍生物,分类： 糖皮质激素：皮质酮、皮质醇、（11-脱氢皮质 醇）可的松 、11-脱氢皮质酮 盐皮质激素：醛固酮、脱氧皮质醇、脱氧皮质酮功能： 糖皮质激素：调节糖代谢：抑制糖氧化，促使 蛋白质转化为糖，升高血糖 减轻过敏反应，减轻炎症。 盐皮质激素：调节水盐代谢：保钠排钾,六、性激素,
15、分泌：性器官（睾丸、卵巢）、肾上腺皮质 （少量）种类：雄激素、雌激素、孕激素化学本质：类固醇,雄激素,化学本质：19碳类固醇激素种类：睾酮、雄酮、雄烯二酮功能：促进性器官发育，促精子生成 、第二性征 显现；影响全 身代谢,睾酮 雄酮 雄烯二酮,雌激素,化学本质：18碳类固醇激素种类：卵泡激素， 黄体激素,卵泡激素,种类：雌二醇，雌三醇、雌酮功能：促进性器官发育，第二性征显现,雌二醇 雌三醇 雌酮,黄体激素,种类：主要为孕酮/黄体酮功能：促进受精卵着床、妊娠 影响全身代谢,七、前列腺素（Prostaglandin，PG）,人体分布最广、效应最大的 生物活性物质之一化学本质：脂肪酸（花生四烯酸）衍
16、生物基本结构：前列腺酸（20碳羟基脂肪酸）种类（头结构）：PGA，PGB，PGC，PGD， PGE， PGF，PGH,花生四烯酸,前列腺酸,PGA PGB PGE,生理功能,生物效应广泛，对全身各个系统如生殖、心血管、呼吸和消化、神经系统及机体代谢过程等均有作用：激素调节物：调节某些激素活性平滑肌收缩：子宫平滑肌收缩引产舒张小血管不良作用：增加发炎效应，红肿、发热；阿司匹林干扰前列腺素合成抗炎,第三节 激素的调控体系,一、下丘脑、垂体、腺体轴,下丘脑,释放因子,腺垂体,促激素,腺体,激素,靶细胞,抑制因子,生理效应,三大轴心：,下丘脑,腺垂体,甲状腺 / 肾上腺 / 性腺,二、反馈调节,激素靶
17、细胞代谢产物对相应内分泌腺分泌活动的调节作用。,下丘脑,垂体,睾丸,三、激素间相互作用,协同作用：生长素、肾上腺素、糖皮质激素 及胰高血糖素 生血糖拮抗作用：胰岛素&胰高血糖素 甲状旁腺激素&降钙素,第四节激素的作用原理,内、外环境改变,机体相关组织分泌激素,激素与靶细胞上的受体结合,靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变,激素作用机制,一、受体及其特征,受体（receptor）：细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合，再把识别和接受的信号正确无误地传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质(个别为糖脂)。配体(ligand)： 能与受体呈特异性结合的生物活性分子第一信使.,受体
18、的种类,膜受体(membrane receptor)： 位于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体、单个跨膜受体 胞内受体（intracellular receptor）： 位于细胞浆和细胞核中的受体，通常为DNA结合蛋白。,受体作用的特点,高度专一性亲和性可饱和性可逆性生物学效应,配体受体结合曲线,二、质膜激素受体的信息传递,大多数激素受体为质膜受体离子通道受体 （Circular Receptor）G蛋白偶联受体 （G-protein Coupled Receptors, GPCRs）单个跨膜受体 （Enzyme-lin
19、ked Cell-surface Receptor）/受体酶,(一) 环状受体 配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体 acetylcholine receptorNa+通道,控制神经与肌肉细胞之间的电信号作用。乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外Na+内流、细胞膜去极化、肌肉收缩。,(二)G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) / 七个跨膜螺旋受体,1. 受体结构的特点,多种神经递质及激素受体受体的N端可有不同的糖基化。胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维 持受体的结构起到关键作用。,Alfred G.
20、Gilman & Martin Rodbell shared the 1994 Nobel Prize for Physiology or Medicine for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells,2. G蛋白(guanylate binding protein),是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。有两种构象：非活化型 -GDP 活化型 -GTP,G蛋白 （G protein）是位于质膜胞浆侧,非活
21、化型 -GDP,G-蛋白活化,活化型 -GTP,G-蛋白活性形式的转化,G蛋白的激活与失活 :亚基具有GTPase活性,蛋白种类及作用,Gs（stimulatory Gprotein）与Gi（inhinhibitory G protein）,G-蛋白通过“第二信使”发挥作用,3. 第二信使(secondary messenger),Earl Sutherland 20世纪50年代初发现cAMP首次提出第二信使学说1971年获诺贝尔医学生奖,第二信使,在细胞内传递信息的小分子物质目前已确认的第二信使分子 ：cAMP、cGMP、Ca 2+、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）、DAG（甘油二酯）、NO
22、近年发现磷脂降解产物磷脂酸、神经酰胺等。,4.以 cAMP 为第二信使的信息传递cAMP-蛋白激酶途径,组成 激素，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP（第二信使），蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA),G蛋白激活腺苷酸环化酶 产生第二信使cAMP,G-蛋白调节机制,腺苷酸环化酶,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),cAMP 的合成与分解,cAMP不参与任何代谢途径，只起信号转到作用。,以cAMP为第二信使的激素,肾上腺
23、素、胰高血糖素、降钙素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促黑激素、促脂解激素、加压素、促黄体生成素、甲状旁腺素等,一些通过cAMP介导的激素应答,cAMP的作用机理,cAMP作用于蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase A，PKA）系统。PKA为4聚体别构酶：R 调节亚基 C 催化亚基4聚体非活性状态游离催化亚基酶活性,PKA的作用,对代谢的调节作用: 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。如：肾上腺素调节糖原分解的级联反应。,肾上腺素 膜受体,G-蛋白,激素作用的高效性级联放大,5.霍乱毒素和百日咳毒素的作用机制,霍乱毒素和百日咳毒素皆通过对G-蛋白的共
24、价修饰发生作用霍乱毒素（cholera toxin ）：霍乱肠毒素（cholera enterotoxin）霍乱菌产生的外毒素 百日咳毒素：（Pertussis Toxin ）：百日咳杆菌的主要毒性因子,霍乱毒素（A亚基 5B亚基87kD）及受体（GM1）结构,作用机制,使Gs- - Arg发生 ADP-核糖基化修饰。 亚基失去GTPase活性 。腺苷酸环化酶持续活性，cAMP水平。肠粘膜细胞水盐代谢紊乱。腹泻、呕吐,霍乱毒素引发的反应,NAD+,百日咳毒素,使Gi- - Cys发生 ADP-核糖基化修饰。阻止Gi蛋白亚基上GDP被GTP取代。 失去对腺苷酸环化酶的抑制作用。 结果cAMP浓度
25、增加。大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。,6. 以cGMP和NO为第二信使的信息传递,cGMP与cAMP产生、灭活、介导激素生理效应方式相似cGMP与cAMP生理作用有拮抗效应细胞中cAMP水平升高，通常 cGMP水平降低：平滑肌cAMP收缩； cGMP 松弛,细胞中有2类鸟苷酸环化酶（GC）,单跨膜的受体酶：可被激素激活可溶性胞浆酶：含血红素辅基，可被NO激活，使cGMP浓度升高。,cGMP的调节,通过调节Na+ - Ca 2+ 离子通道，介导视网膜光信号的传导。通过激活PKG（cGMP激活的蛋白激酶）调节多种生理功能如：使平滑肌舒张，抑制血小板黏附聚集和分泌等。,视觉感受器中的G蛋白,
26、视觉感受器的换能：光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度膜超极化神经递质释放减少视觉反应。,NO 1种新的细胞信使,通过激活胞浆可溶型鸟苷酸环化酶，使cGMP浓度升高，血平滑肌舒张。作为气体信息分子参与免疫系统和神经系统的调节。既有第一信使的作用又有第二信使的作用。还能对细胞产生毒性作用。,NO的合成,NO通过血管内皮细胞发生作用,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling m
27、olecule in the cardiovascular system,Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad,Nitroglycerine, a 100 year old explosive and heart medicine,Alfred Nobel suffered from angina pectoris and was prescribed nitroglycerine. In a letter to a friend he wrote: “ It sounds like the irony of fate that I
28、have been prescribed nitroglycerine internally ”.,硝酸甘油,7.以IP3、DAG和Ca 2+为第二信使的调节,磷脂酰肌醇途径 胞外信号分子与细胞表面Gq蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），产生1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）第二信使 促甲状腺激素释放因子、加压素、催产素、胃泌素等,组成激素，G蛋白磷脂酶C(phospholipase C, PLC)甘油二脂(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )蛋白激酶C(protei
29、n kinase C, PKC)钙调蛋白、CaM激酶,IP3 、DAG的产生,4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）,信号分子与细胞表面Gq蛋白耦联型受体结合产生第二信使,IP3 的作用,IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca 2+释放打开肌浆网膜Ca 2+通道，使胞内Ca 2+ 浓度升高。,DAG的作用,在磷脂酰丝氨酸和Ca 2+协同下激活PKC：增加 PKC与 Ca 2+亲和力,PKC的生理功能,调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残 基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,Ca 2+
30、 与钙调素的生理调节作用,钙调素(calmodulin , CaM): 胞内重要的钙受体蛋白 ,与Ca 2+一起激活Ca 2+ /CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。调节30多种酶活性。 参与多种生理功能的调节：肌肉的收缩、神经递质合成与分泌、激素的分泌、细胞的运动、细胞的增殖与分化、血小板的聚集等。钙是植物中最早确定的信号分子，几乎参与植物中所有生理过程的调节。,G蛋白受体的信息传递可归纳为,（三）单个跨膜受体 （Enzyme-linked Cell-surface Receptor）,酶偶联受体（Enzyme-linked Receptor）/酪氨酸蛋白激酶(tyrosi
31、ne protein kinase, TPK)途径。胰岛素及多种生长因子如：表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）、集落刺激因子（CSF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。,受体结构,胞外区：配体结合部位跨膜区：由2226个氨基酸残基构成的一个 -螺旋，高度疏水胞内区：酪氨酸蛋白激酶活性/酶结合活性,胞内区特殊结构域,SH2 （Scr homology region 2）结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3 （Scr homology region 3）结构域能与富含脯氨酸的肽段结合 PH (pleckstrin homology domain)结构域识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合,酪氨酸蛋白激酶受体的激活,胰岛素作用机制,二、胞内受体介导的信息传递,胞内受体 核内受体 胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,
