1、精准医学背景下肿瘤放射治疗的发展方向从物理精准走向生物精准,天津医科大学肿瘤医院王平,7/28/2018,精准医疗概念的提出,美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中宣布美国将启动“精准医学”计划，精准医疗在全球范围内迅速成为瞩目的焦点。,我国的精准医疗发展历史及现状,精准医疗在我国,组织学或分子学的标记,个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案,基因检测,EGFR突变NSCLC患者NCCN指南推荐使用TKI,ALK阳性 NSCLC患者服用 克唑替尼获得更长的OS,NSCLC的治疗已经进入了个体化时代,患者治疗过程肿瘤内部克隆演化模式图,案例解析,克唑替尼,劳拉替尼,天津医科大学肿瘤医院肿瘤生物
2、标本组织库,样品共享 & 应用系统,6,累计收集组织样本, 2003-2015年,累计收集病例,收集的各组织所占比例,乳腺,肺,胃,结直肠,甲状腺,其他,肾,肝,食管,骨软组织,子宫颈,子宫,头颈卵巢胰腺脑膀胱,51,516例,累计收集血液样本, 2007-2015年,配对石蜡包埋组织块的收集,超过4,000例配对的石蜡包埋组织块大约80%的肿瘤组织是配对石蜡包埋组织块组织芯片技术已经用来支持科研项目 肺癌，肝癌，食管癌，胃癌和膀胱癌,10,肿瘤生物标本和临床数据库,临床数据库,组织定位和病理诊断,临床数据管理平台,11,基于深度学习的EMR 数据处理,基于云平台的多组学数据处理流程,大数据分
3、析交互平台,处理建议和指导性分析,工作流程-从数据到可供分析的报告,智能分析引擎,数据质控,样本分组,按列分析,数据挖掘,结果报告,样本填充,资料查询,样本准备,数据和知识融合,临床和随访信息,组学信息,文献库,公共数据库,精准医学大数据中心科研平台,科研流程支持,对比关联,一体式搜索服务,可视化展示及操作,云计算平台,大数据资源支持转化医学,组织结构图,13,国家肿瘤精准医学联盟执行委员会,学术委员会,项目执行办公室,大数据中心,伦理委员会,生物信息统计分析,临床决策支持,精准医学研究,临床信息中心,组学数据中心,生物样本中心,大数据平台,组学数据中心,临床信息中心,Clinical dec
4、ision support,Precision medicine research,Precision public health advisories,生物样本中心,知识库,14,大数据平台支持转化医学,大数据平台,数据提取和脱敏,质控，清洗和压缩,结构转化，基于深度学习的可分析数据,多组学数据生成,基于云计算的数据处理,专家指导的，自动化数据解读综合性分子分型,15,三阶段具体目标,第一阶段,第二阶段,第三阶段,时间：6-8个月,时间：24个月,时间：12个月,在三种癌症（肾癌，肝癌，肺癌）进行初步研究,扩展到医院中所有的临床科室,建立全国范围内的肿瘤精准医学合作网络,测序平台： Illu
5、mina HiSeq X Ten（全外显子组测序，PE: 2150 bp）样本信息：,16,初步研究及结果,表1：全外显子组测序统计汇总,我们对109对肿瘤样本和与之相匹配的正常样本进行全外显子组测序。共产生：2.42 T 原始数据。每个样本平均有11.09 G 。目标区域平均深度：90.70 x .,数据的产生,肾癌数据的初步结果,图1 显著突变的基因 (SMG),TP53LRP18MUC6ARID1AKCNB2CDH1OR4C15ZFHX4ZNF835,18,肾癌数据的初步结果,（a）顶部颜色不同的竖条分别代表109例样本的同义和非同义体细胞突变率。 ( b ) MuSiC 所识别出的显著
6、的基因突变通过q值排列（右侧）,图2 : 全基因组拷贝数变异 (CNV),图2 : 全基因组拷贝数变异 a Circos图总结了CNV数据 b. 从显著的常见CNV区域中通过GISTIC 分析筛选出突出的癌症相关基因,a,b,肾癌数据的初步结果,20,精准医疗大数据科研平台第一期项目时间表（2016年）,预计9月底之前将完成500例肾癌、肝癌和肺癌的全部测序和基本生物信息学分析工作。,肿瘤放射治疗的历史,1895年伦琴发现X射线1897年就有应用X射线治疗癌症的报告1899年放射治疗治愈了第一例病人1922年生产出了早期的放射治疗设备：深部X线机20世纪50年代钴60治疗机及电子直线加速器相继
7、应用于肿瘤的放射治疗70年代开始应用中子、重离子等治疗肿瘤,7/28/2018,我国精准放疗技术应用时间表,1995: 立体定向放疗(SRT)1996: 三维适形放疗(3D-CRT)2000: 调强放疗(IMRT)2005: 质子治疗2006: 重离子治疗/图像引导放疗(IGRT)2007: 断层旋转调强放疗(TOMO)2009: 旋转调强放疗(IMAT)2015: 重离子治疗/MRI模拟定位,放射治疗 “物理精准”的发展,计算机技术、影像技术及放射治疗技术的进展精确定位找准治疗靶区精确计划精确计算治疗靶区及危及器官剂量精确实施精准地将计算出的剂量投照到肿瘤部位,7/28/2018,放射治疗
8、“物理精准”的意义,提高肿瘤局部剂量肿瘤控制率的提高降低正常组织损伤治疗相关毒副作用的降低最终带来病人生存时间的延长，生活质量的提高,7/28/2018,物理精准的典型：立体定向放疗技术的演进,影像引导：从无到有共面照射 非共面照射呼吸运动的处理：从无到有单次照射剂量：34Gy 20Gy,7/28/2018,射波刀系统介绍,Synchronycamera 同步追踪器,Treatment couch治疗床,LinearAccelerator直线加速器,Manipulator机械手臂,ImageDetectors高速照相机,X-ray sourcesX光射源,Targeting System定位系
9、统,Robotic Delivery System机器人照射系统,27,不同SBRT技术剂量分布的比较,7/28/2018,7/28/2018,早期非小细胞肺癌的立体定向放疗,Chang JY, et al. Lancet Oncol, 16:630-637, 2015,重度放射治疗相关肺炎: 12个月 8% vs 32%,精确放疗技术降低了局部晚期NSCLC病人治疗毒副作用,From Dr. Cox, SANTRO 2008,精确放疗技术提高了局部晚期NSCLC病人生存率,局部晚期非小细胞肺癌三维适形放疗与调强及4D技术的总生存率,From Dr. Cox, SANTRO 2008,放疗技术
10、进步降低了肺癌术后放疗死于心脏病的人数,1973-2003年美国SEER数据库：,Lally BE, Cancer 2007,6148例NSCLC手术治疗病人，3589例病人(58%)接受了PORT，2559例(42%)没有接受PORT,7/28/2018,Giordano SH, J Natl Cancer Inst, 2005,美国SEER数据库数据，共27283例病人，中位随诊111个月,放疗新技术的应用降低了乳腺癌放疗病人心脏病死亡率,乳腺癌病人随访十五年死于缺血性心脏病的比例,7/28/2018,蓝色：19731979, 红色：19801984, 绿色：19851989, 实线：左侧
11、乳腺癌虚线：右侧乳腺癌,放疗新技术的应用降低了乳腺癌放疗病人心脏病死亡率,放疗的物理精准不能解决放疗适应症的问题提高剂量并不能提高所有肿瘤病人的生存期高剂量照射也并不是针对所有的治疗靶区肿瘤的生物学行为决定了肿瘤的照射靶区和照射剂量,7/28/2018,“物理精准”向“生物精准”的转变,立体定向放疗剂量与早期NSCLC预后,日本Onishi早期研究 (241例I期NSCLC)提高立体定向放射治疗（SBRT）剂量可以提高病人生存率可手术病人放疗BED 100Gy和100Gy的3年OS分别为88.4%和69.4%（P 51.8 cm3,*: Log Rank test,放射治疗剂量与非小细胞肺癌的
12、预后,7/28/2018,Lujun Zhao, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007,同步放化疗的最佳放疗剂量,7/28/2018,74Gy vs. 60GyRTOG 0617,Bradley ASCO 2013,7/28/2018,不是所有病人都需要高剂量照射：micro-RNA与小细胞肺癌放化疗的预后,Jianzhong Cao, et al. Cancer Res 2013,不是所有病人都需要高剂量照射：血液TGF-1与局部晚期NSCLC放化疗预后,Median OS: 30.7 months vs. 13.3 monthsP = 0.003
13、,Median PFS: 16.8 months vs. 7.2 monthsP = 0.003,Lujun Zhao, et al. JTO 2010,7/28/2018,不是所有病人都需要高剂量照射：血浆TGF-1与放射性肺损伤,AUC = 0.75P 1和 4.3ng/mL和 1 and MLD 20 Gy. Group 1: patients with none of the risk factorsGroup 2: patients with one of the risk factorsGroup 3: patients with both of the risk factors,
14、P 200, P = 0.0325,Bradley JD, et al. Lancet Oncol 2015,肺腺癌脑转移放疗联合靶向治疗,中位无局部进展生存期:10.6月 vs 6.8月； P = 0.004,中位生存期:10.7月 vs 8.9月; P = 0.026,天津医科大学附属肿瘤医院庄洪卿等，ASTRO 2012,7/28/2018,小细胞肺癌PARP1基因高表达,7/28/2018,Byers LA, et al. Cancer Discov 2012,PARP1抑制剂联合放疗,7/28/2018,细胞实验,动物实验,天津医科大学肿瘤医院未发表数据,生物精准必将带来放疗新的革命,在现代分子生物学技术及功能影像技术指导下：针对合适的病人联合适当的药物照射合适的靶区给予适当的剂量,7/28/2018,谢谢！,7/28/2018,
