1、糖皮质激素的合理使用中山大学附属第一医院风湿免疫内科杨 岫 岩,激素是临床应用最广的药物之一，几乎没有哪一个临床医生不熟悉激素的用法。然而，由于激素具有很强的抗炎作用，对各种炎症性的肿胀和疼痛，它均有很强的消肿止痛作用；对于各种发热它多有快速的退热作用。一些医生为追求“快速起效”而滥用激素。然而，激素又是一个富有争议性的药物。其显著疗效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床医生和病人对激素“又爱又恨”。有人称之为风湿病的“鸦片”。,从下列几个方面来讨论激素的临床应用：,激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用,激素的不良
2、反应,临床上造成糖皮质激素副作用的原因有两个：长期大量用药和使用不恰当的种类和剂型，不适当的停药方式。,药源性肾上腺皮质功能亢进表现为向心性肥胖，满月脸、痤疮、多毛、乏力、低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。医源性肾上腺皮质功能不全大剂量长期使用外源性糖皮质激素，抑制了ACTH的分泌，从而使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松（2030mg/d）2周以上，可以导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。预防的方法是合理地逐渐撤药或给与一定量的ACTH。,诱发和加重感染诱发和加重溃疡骨
3、质疏松与自发性骨折无菌性骨坏死对儿童生长发育和生殖功能的影响行为与精神异常,激素应用中一些似是而非的问题,一位60kg体重需要用强的松每日0.5mg/kg的病人，有3种用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能说谁是谁非吗？强的松10mg q.d （8Am）与地塞米松1.5mg q.d （8Am）一样吗？一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松8 mg，还是用甲强龙40mg？每月肌注1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感觉也很好，这种疗法对吗？,在激素临床应用中，就是有许许多多的,象这样似是而非的问题。所以，虽然每个医生都非常熟悉激素，但在日常
4、的医疗工作中又有许多的医生在错误地或不合理地使用激素。,当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚，激素的疗程计划有多长。如果该疾病只需要很短疗程的激素，如13天，最多不超过5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服强的松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。,但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴。否则，不但造成日后激素减药和停药困难，而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能力下降，在遇到感
5、染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,选用哪一种激素？,激素类药物按其作用时间的长短分为：短效激素：可的松、氢化可的松中效激素：强的松、强的松龙、甲基强的松龙长效激素：地塞米松、倍他米松改变剂型的超长效激素：康宁克通A、得保松等复方制剂：泰必治,抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米松。而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病情重，或不能口服，则应该静脉注射甲强龙，而不是地塞米松。,长效激素 地塞米松,短效激素（可的松、氢化可的松等）,虽
6、然对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗。,如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效，又减少副作用。首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的低谷，早上8点钟是激素水平的高峰。如果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值。,中效激素（强的松、强的松龙、甲基强的松龙）,中效激素（强的松、强的松龙、甲基强的松龙）,因此，夜间睡前口服一剂中效激素是错误的，风湿病病人解决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激
7、素分泌的规律，长期用药会损害下丘脑-垂体-肾上腺轴。,Tid：如果计划短期使用激素（一般不超过2周），可以每日三次口服美卓乐。Qd：如果计划较长时间使用激素（如抗风湿治疗），则尽量不要每日三次口服美卓乐，而应该每日一次，在上午8时左右，即激素生理曲线的峰值时间顿服美卓乐。,Qod：将两日剂量的美卓乐合在一起，隔日上午8时一次顿服，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的损害更轻，但疗效也相对较差。Tid-Qd-Qod：因此，在疾病的急性期，可以每日3次，然后尽可能改为每日1次。隔日一次口服美卓乐不主张在治疗初期应用，而是在疾病控制后，作为维持治疗阶段采用。,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delesp
8、esse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,中效激素美卓乐,常用糖皮质激素药动学特性比较,*G. Delespesse, Corticotherapy,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,2
9、4 Hour period,因此，临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素（美卓乐等），不应该选用长效激素（地塞米松等），更不应该使用“超长效”激素（康宁克通等）！,临床上常常遇见一些风湿病病人，曾经反复肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松；在一些学术会议上，也可见到一些肌肉注射泰必治、康宁克通A、得宝松或利美达松治疗类风湿关节炎或系统性红斑狼疮的论文在会上交流。我们认为，这些均是不合理使用激素的现象。,康宁克通A、得宝松和利美达松是由去炎松、倍他米松或地塞米松，经特殊的技术处理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在体内缓慢释放，使药效维持1个月左右。由于每月肌肉注射1次，既方便用药，又可
10、维持疗效，对许多基层医院的医生具有吸引力。然而，在药效维持1个月的同时，体内激素的生理曲线也被压平1个月，如果连续肌肉注射几次，生理曲线就成了直线，其危害可想而知。但对于寡关节受累的顽固性滑膜炎，关节腔内注射12次得宝松或利美达松有利于减轻滑膜炎症，但不主张反复使用。,泰必治是地塞米松和保泰松的复方制剂。前面谈过，抗风湿治疗的激素应选用中效激素，而非地塞米松；保泰松是一种非甾体抗炎药，虽有很强的抗炎镇痛作用，但由于其严重的毒副反应，早已被我国列入淘汰药品。国产的保泰松早被勒令淘汰，有何理由继续使用进口的保泰松。因此，反复注射泰必治无疑是不明智的选择。,儿童生长发育的问题：,不少临床医生采用一种
11、“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。,儿童生长发育的问题：,临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制
12、药治疗是保护性因素。因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。,从下列几个方面来讨论激素的临床应用：,激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用,激素在关节病的应用,激素治疗类风湿关节炎的历史激素治疗类风湿关节炎的争议激素在关节病的合理应用,激素在关节病的合理应用,强调小剂量激素美卓乐8mg/d，或强的松 10mg/d进展型类风湿关节炎必须与慢作用药（尤其甲氨蝶呤）联合使用激素多主张作为过度性用药，不要过分依靠激素最新观点：激素治疗类风湿关节炎属DM
13、ARD？！寡关节受累者可以局部注射激素,总的来说，,激素是一个快作用药，具有快速起效的作用。主要用于缓解症状和控制急性期的病变。虽然它可以延缓类风湿关节炎的早期关节破坏，但真正控制疾病，主要靠慢作用药，因为长期使用激素副作用太大。美国ACR的观点也还是强调激素必须与MTX合用。,从下列几个方面来讨论激素的临床应用：,激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基泼尼松龙冲击治疗的临床应用甲基泼尼松龙与泼尼松的区别,激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用：,风湿病：系统性红斑狼疮，血管炎，皮肌炎等各种累及内脏的结缔组织病。其它系统：肾小球肾炎肾病
14、综合征，特发性血小板减少性紫癜，溶血性贫血等。严重的哮喘等也常需要使用较大剂量的激素。,标准的激素治疗,大剂量激素疗法：每日12 mg/kg的强的松急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。,总体原则是：,剂量和疗程因病情需要而定；避免过分依靠激素和延长疗程；当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用
15、激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂。,从下列几个方面来讨论激素的临床应用：,激素的不良反应与用药对策激素在关节病的应用激素在弥漫性结缔组织病和其他系统性疾病的应用甲基强的松龙冲击治疗的临床应用,重症的风湿病需要大剂量激素，甚至冲击治疗,激素冲击疗法在危重风湿病中的应用,对于危重风湿病，临床常需要超大剂量激素的冲击治疗。由于甲强龙是最佳选择，因此也叫做甲基强的松龙（MP）冲击疗法。,甲基强的松龙冲击疗法：,疗法：甲基强的松龙5001000mg，加入5%葡萄糖100200ml，静脉滴注12小
16、时左右；疗程：每日1次，连续3天为一个疗程，病情笃重者的第一个疗程可用5天，疗程间隔期530天；大部分病人在12个疗程后病情可有转机，而改用标准的大剂量激素疗法，少数病人需要多个疗程才能使病人脱离险情。,甲强龙冲击治疗对于风湿病的危象（如狼疮危象）疗效快，常有立竿见影，起死回生的效果。但是，由于其剂量高于常规大剂量激素的25倍，难免会存在一些副反应。有些临床医生不敢使用甲强龙冲击治疗，使病人失去了抢救的时机；另一些医生则大胆地使用甲强龙冲击治疗，而不懂得其副反应的防治，冒险用药。,另外，需要注意的是，激素冲击治疗只能暂时缓解急性期的炎症性病变，不能从根本上控制病情；因此，需要加用治疗风湿病的慢
17、作用药，如环磷酰胺等；激素冲击治疗在危重风湿病中，很大程度上是为了缓解急性期症状，为抢救治疗创造条件。,甲强龙冲击副反应的防治：,甲强龙冲击疗法的副反应包括：高血压与水钠潴留；上消化道大出血；精神症状；感染等。,甲强龙冲击治疗的副反应的措施,水钠潴留：甲强龙冲击治疗期间，须每日记24小时尿量，用药日住院医生或值班医生须在中午、下午下班前和晚上睡觉前询问病人的尿量，并与昨日尿量作比较。甲强龙冲击日的尿量最好有1500ml以上，否则需加用利尿剂，如速尿静脉注射。对于高度水肿、大量腹水、心功能不全等情况的病人，须在甲强龙冲击治疗之前先进行透析脱水和补充白蛋白或血浆。,高血压：甲强龙冲击治疗前测基础血
18、压， 甲强龙开始滴注后每2小时测血压1次，有高血压者应更密切监测血压。必要时可在静脉滴注甲强龙的同时，另一管滴注降压药。,上消化道大出血：甲强龙冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。我们常规在甲强龙冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂。多年来未见因甲强龙冲击治疗导致的上消化道大出血。,精神症状：部分病人在甲强龙冲击治疗后表现比较兴奋或失眠，仅极少数出现精神分裂症症状。因此在甲强龙冲击治疗期间需注意病人的精神反应，加强护理，对于兴奋和失眠者可给予普通的镇静药。确实有精神症状者，须按精神病护理，并给抗精神病药物。,感染：一般来说，由于甲强龙冲击治疗导致免疫功能下降而继
19、发的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。不论如何，甲强龙冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。,但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。按照我们的经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 。,然而，有时危重风湿病伴发热者，甲强龙冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病
20、性发热。根据我们的体会，多数风湿病性发热在甲强龙连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。,风湿科激素冲击治疗的指征,系统性红斑狼疮严重的中枢神经系统损害急进性狼疮性肾炎严重血管炎严重的狼疮性肺炎严重的血液系统损害：溶血、血小板减少性紫癜、 粒细胞缺乏症其它：非感染性高热、严重心肌炎、严重狼疮性 肝炎等等。,系统性坏死性血管炎：各种血管炎的记性期，在危及到生命、重要脏器功能、肢体功能、非感染性发热等时，均是激素冲击治疗的指征。韦格纳肉芽肿结节性多动脉炎显微镜下多血管炎等等,皮肌炎与多发性肌炎严重间质性肺炎吞咽困难严重的肌无力,其它：,严重的类风湿关节炎、类风湿血管炎；严重的混合性结缔组织病；严重的干燥综合征（如间质性肺炎低氧血症）；严重的脂膜炎、白塞病等。,谢 谢 ！,
