1、,血脂异常与他汀类药物治疗进展,CARDS和ASCOT的解释,主要内容,血脂异常流行病学和治疗达标现状ASCOT研究高血压病人的降胆固醇治疗CARDS研究糖尿病病人的降胆固醇治疗ATP III新补充说明总结,血脂异常流行病学和治疗达标现状,美国男性和女性的主要死亡原因 (1993),AHA. 1997 Heart and Stroke Statistical Update.,死亡人数（每万人）,男性,女性,死亡原因,死亡原因,457,211,500,387,279,375,60,117,54,371,37,996,250,529,46,706,44,824,30,464,50% 冠心病,1%先
2、天性心脏病,1%风湿热/风心病,4%充血性心衰,2%大动脉粥样硬化,4%高血压,22%其它,冠心病: 第一杀手,心血管疾病病死构成比（美国: 1995年死亡率统计数据）,16%脑卒中,American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Facts: Statistical Update.,心血管疾病死亡率 中国和日本,Adapted from AHA. 1997 Heart and Stroke Statistical Update.,男性女性26% 28%,男性女性农村29%32%城市38%42%,中国1988-96年每10万名35-74岁的城
3、市和乡村人口中缺血性心脏病的死亡率（经世界人口校正）,中国卫生部全国健康统计数据,7个国家男性 胆固醇(TC) 水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔比亚,南欧，内陆地区,日本,2.60(100),3.25(125),3.90(150),4.50(175),5.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9.05(350),Data are from the Seven Countries Stud
4、y of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan.Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical
5、lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6(139),9,4,12,18,3.8(147),4.2(162),4.4(170),4.0(155),4.6(178),4.8(186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),0,25,50,75,100,12
6、5,150,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性:流行病学研究,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,5
7、0,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,40,30,20,10,0,主要他汀类临床试验中 LDL-C 水平与冠心病事件的关系,2520151050,伴冠心病事件比例 %,LDL-C, mmol/L (mg/dl),2.3(90),2.8(110),3.4(130),3.9(150),4.4(170),4.9(190),5.4(210),4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,WOSCOPS-S,WOSCOPS-P,AFCAPS-P,AFCAPS-S,LIPID-S,CARE-S,二级预防一级预防,S=他汀类药物; P=安慰剂.Kastelein JJP. Atheroscle
8、rosis 1999;143(suppl 1):S17S21.,辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀,积极强化降脂治疗带来更多临床益处,*P0.001 对比中等强度降脂治疗组.洛伐他汀平均剂量在强化降脂治疗组76 mg，中等强度治疗组 40 mg。1年后，强化组平均 LDL-C为93 mg/dL (2.4 mmol/L)，中等强度治疗组为136 mg/dL (3.5 mmol/L)。The Post CABG Trial Investigators. N Engl J Med 1997;336:153162.,移植血管阻塞或病人死亡,移植血管出现新病变,移植血管粥样硬化病变进展或病人死亡,*,*,*,强化
9、降脂,中度降脂,每个患者平均移植数,冠心病的主要危险因素,危险因素早发冠心病的家族史 父母或兄妹中：男性 45岁，女性 55岁年龄男性55岁女性65岁，或早发闭经并未用雌激素替代治疗高血压 (BP140/90mm/Hg 或正在服用降压药物)吸烟肥胖高LDL-C ( 130mg/dL)糖尿病负危险因素如果 HDL-C60mg/dL，抵销一个危险因素,Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, NHLBI; Septemb
10、er 1993.,高血压也是冠心病的主要危险因素,Shurtleff D. 1974;US DHEW, Pub no (NIH) 74-599, sec 30; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,心血管病可能性 (1000s),年龄,40,50,60,70,Framingham 研究 (N=5209),男性收缩压 (mmHg),研究发现, 无心梗病史的糖尿病患者和无糖尿病的心梗患者有同样高的心梗危险,糖尿病患者CVD危险为非糖尿病的2-4倍,0,10,20,30,40,50,60,7年致死性或非致死性心梗发病率,Kannel WB. Importance
11、 of hypertension as a major risk factor in cardiovascular disease. In: Genest J, Koiw E, Otto K, eds. Hypertension: Physiopathology and Treatment. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1977:888-910.,上述危险是与如下的基线风险相比：40岁男性不吸烟者，总胆固醇185 mg/dL (4.7 mmol/L)，收缩压 120 mm Hg，无葡萄糖耐量减低， 心电图显示无左室肥厚， 8年内得心血管病的几率为 15
12、/1000 (1.5%),.,随着心血管危险因素增加，发生冠心病危险成倍增加,X3.5,X2.8,X4,血脂异常总胆固醇 260 mg/dL(6.72 mmol/L)X2.3,高血压收缩压 150 mm HgX1.5,糖尿病X1.8,X6.2,X2.8,X4,美国胆固醇教育计划ATP-III开始治疗与治疗目标LDL-C水平,冠心病危险性相当疾病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性20%,“中国血脂异常防治建议 ” 推荐的治疗目标值,CHD 状况 LDL-C目标TC目标动脉粥样硬化病(-)， 140 mg/dL 220 mg/dL冠心病危险因子 (-)(3.64 mmol/L) (
13、5.72 mmol/L)动脉粥样硬化病(-)， 120 mg/dL 200 mg/dL 冠心病危险因子(+)(3.12 mmol/L) (5.20 mmol/L)动脉粥样硬化病 (+) 100 mg/dL 180 mg/dL(2.60 mmol/L)(4.68 mmol/L),中华心血管杂志 1997年6月第 25 卷第期。,TG目标值：30 kg/m2),456 (31.9%),453 (32.1%),女性,167 (11.7%),173 (12.3%), 70,703 (49.2%),708 (50.2%),60-70,558 (39.1%),529 (37.5%), 60,平均年龄 (岁
14、),阿托伐他汀N=1428n (%),安慰剂N=1410n (%),61.8,61.5,BMI：体重指数； SD：标准差,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,患者基线特征,吸烟,498 (34.8%),485 (34.4%),目前吸烟,622 (43.6%),601 (42.7%),曾经吸烟,308 (21.6%),323 (22.9%),从未吸烟,956 (66.9%),940 (66.7%),服用降压药物,血压,83 (8.5),83 (8.4),舒张压 (mm Hg),144
15、 (15.9),144 (16.1),收缩压 (mm Hg),阿托伐他汀N=1428均值 (SD) 或 n (%),安慰剂N=1410 均值 (SD) 或 n (%),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,血脂基线特征,1.4 (0.3)54 (12),1.4 (0.3)55 (13),HDL-C mmol/L mg/dL,3.0 (0.7)117 (28),3.0 (0.7)117 (27),LDL-C mmol/L mg/dL,5.4 (0.8)207 (32),5.4 (0.8
16、)207 (32),TC mmol/L mg/dL,阿托伐他汀N=1428均值 (SD),安慰剂N=1410均值 (SD),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,血脂基线特征*,153 (27)117 (24),153 (29)115 (24),载脂蛋白A1 mg/dL载脂蛋白 B mg/dL,4.0 (0.8)154 (32),3.9 (0.8)152 (32),NonHDL-C mmol/L mg/dL,1.7 (1.2-2.4)150 (106-212),1.7 (1.2-2.
17、4)148 (104-212),TG mmol/L mg/dL,* TG为中位值 (四分位范围)，其它脂质为平均值 (SD)。,阿托伐他汀N=1428,安慰剂N=1410,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,21 (1.5%),24 (1.7%),51 (3.6%),83 (5.8%),阿托伐他汀n (%),0.52 (0.31, 0.89),39 (2.8%),脑卒中,0.69 (0.41, 1.16),34 (2.4%),冠脉血运重建,0.64 (0.45, 0.91),77
18、(5.5%),急性冠脉事件,0.63 (0.48, 0.83)P=0.001,127 (9.0%),主要终点,危险性比率 (CI),安慰剂n (%),事件,阿托伐他汀对主要终点的影响,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更好,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,疗效不受以下因素影响,药物疗效不因以下因素而有所不同：年龄 P=.58性别P=.59血脂基线水平P.4 (对所有脂质)基线收缩压水平 P=.20视网膜病变 P=.70蛋白尿 P=.34吸烟P=.70,C
19、olhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点的临床获益与基线血脂水平无关,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更好,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,TC 和 LDL-C 水平,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,总胆固醇平均降低26%
20、 降低1.4 mmol/L (54 mg/dL) P.0001,LDL-C 平均降低40% 降低1.2 mmol/L (46 mg/dL) P.0001,治疗后阿托伐他汀组患者LDL-C水平,75的患者治疗后LDL-C2.47 mmol/L (96 mg/dL)25的患者治疗后 LDL-C 1.66 mmol/L (64 mg/dL),3.0 mmol/L (117 mg/dL),2.0 mmol/L (77 mg/dL),中位 LDL-C mmol/L,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-
21、696.,HDL-C and THDL-C 和TG 水平,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,不良事件,不良事件数 (患者比例%),122 (8.5%),145 (10%),因不良事件停药,15 (1.1%),16 (1.1%),治疗相关严重不良事件,421 (30%),431 (31%),严重不良事件,328 (23%),358 (25%),治疗相关不良事件,事件类型,阿托伐他汀N=1428,安慰剂N=1410,Pfizer Inc. Data on file.,阿托伐他汀组和安
22、慰剂组不良事件发生率相似,肌肉和肝脏相关不良事件,2 (0.1%),10 (0.7%),CK x 10 ULN,17 (1.2%),14 (1.0%),ALT 3 x ULN,6 (0.4%),4 (0.3%),AST 3 x ULN,0 (0%),0 (0%),横纹肌溶解,1 (0.1%),1 (0.1%),肌病不良事件,事件类型,阿托伐他汀N=1428n (%),安慰剂N=1410n (%),Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,总结,阿托伐他汀使无CVD病史、胆固醇水平无显著升
23、高的2型糖尿病患者显著获益主要CVD事件降低37(P=0.001)脑卒中降低48%(P=0.016)所有原因死亡降低27%(P=0.059) 各亚组间疗效一致，不受血脂基线水平、性别、年龄的影响阿托伐他汀10mg安全性出色CARDS 是第二个由于显著的临床获益而提前结束的阿托伐他汀试验,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,CARDS 研究的意义,对胆固醇水平无显著升高的2型糖尿病患者，阿托伐他汀 10mg/日可安全、有效地使CVD事件（包括脑卒中）显著降低CARDS 提示：设定一个
24、LDL-C阈值水平作为2型糖尿病患者开始降脂治疗的唯一标准是没有充分理由的。关于是否所有2型糖尿病患者均应接受他汀治疗的争论，目前应集中在，是否存在心血管风险足够低的2型糖尿病患者可以不必使用他汀治疗。,Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,ATP III 新补充说明,ATP III补充说明的要点（一）,在高危患者，推荐的LDL-C目标是100mg/dL，但是当病人危险度很高时，将目标值定为70mg/dL也是一种选择。病人非常高危时，即使基线LDL-C 100mg/dL，也可以应用L
25、DL-C70mg/dL的目标值。当高危病人TG高，而HDL低时，可以考虑与降LDL-C药物合并使用贝特类或烟酸。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,极高危 (Very high risk),存在确立的心血管病，加以 (1)多种重要危险因子，尤其糖尿病 (2)严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟 (3)代谢综合征的多种危险因子 （尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C40mg/dL) (4) 急性冠脉综合征极高危有利于作出将LDL-C水平降至 70mg/dL的决定,ATP III补充说明要点（二）,在中等高危（
26、2个以上的危险因素，10年冠心病风险1020）的患者，推荐的LDL-C目标是130mg/dL，但是将目标值定为100mg/dL也是一种治疗的选择，当病人基线LDL-C在100到129mg/dL之间时，可以应用后一种目标值。,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,ATP III补充说明的要点（三）,当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度应至少达到将LDL-C水平降低3040。,NCEP ATP III 目前对2型糖尿病患者的临床治疗指南,“由于糖尿病10年CHD风险很高，所以糖尿病应作为CHD的等危症”开始药物治疗的起始血脂水平:
27、 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L)有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 130 mg/dL (3.4 mmol/L) 若LDL-C 129 mg/dL (3.4 mmol/L), 可考虑药物治疗治疗目标值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，无心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L),Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
28、JAMA. 2001;285(19):2486-2497. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.,小结,应充分认识到当病人同时有血脂异常、高血压、糖尿病等多个危险因素时，心血管疾病的危险显著升高应在高血压、糖尿病患者中积极筛查和治疗血脂异常治疗中重视达标，降LDL-C要达到一定幅度（3040）,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前LDL-C标准化为4.8mmol/L后的绝对降低和百分比降低,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,全球第一位的处方药,+37,+8,+19,+15,+21,+56,+9,+40,+19,+15,Source: Top 10 products Q1 2001; IMS Health World Review 2001. Sales growth measured in local currency.,谢谢！,
