1、IgA肾病的药物治疗,肾内科黄海花,IgA 肾病,IgA 肾病( IgAN) 是以 IgA 或以 IgA 为主的免疫复合物在肾小球沉积并伴有各种病理损伤的肾小球肾炎， 在中国， IgAN约占原发性肾小球肾炎的 40% 47.2%， 16 岁 35 岁的患者约占总病人数的 80%， 其发病机制至今尚未完全阐明， 且仍缺乏规范 有效的治疗和控制措施 15% 20%的 IgA肾病患者将在10 年内 ，30% 40%的患者将在 20 年内进展为终末期肾脏病,王海燕 肾脏病学 第 3 版 北京: 人民卫生出版社， 2008,所有病例应行肾活检确诊IgAN，并排除继发性因素建议在全部病例诊断时和随访期间观
2、察蛋白尿、血尿和eGFR以评估肾病进展风险建议用肾脏病理特征评估预后：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶阶段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化,治疗的一般原则,积极治疗，减少尿蛋白去除口咽部（咽炎、扁桃体炎，龋齿等）、上颌窦感染灶控制高血压表现为肾综或LDL-C高时他汀类降脂治疗终末期肾脏替代治疗避免感染、感冒，避免过度劳累，避免使用肾毒性药物,无症状血尿和( 或) 蛋白尿0.5 g/d尿蛋白为 0.5g/d 的治疗,无症状血尿和( 或) 蛋白尿0.5 g/d,血压正常血肌酐正常 其病理改变多为轻度系膜增生或微小病变 无需特殊治疗， 只需定期复查（每0.5年-1年） 避
3、免劳累 、预防感冒、避免使用肾毒性药物,UpToDate 2013,尿蛋白为 0.5g/d 的治疗,ACEI 或 ARB 激素联合免疫抑制剂环磷酰胺CTX吗替麦考酚酯MMF硫唑嘌呤AZA来氟米特雷公藤多苷,其他鱼油、抗血小板药物扁桃体切除等,ACEI 或 ARB,2011 年 KDIGO指南推荐，当蛋白尿为0. 5-1 g /d 时，推荐ACEI 或 ARB 治疗（1B） ； 当蛋白尿 1 g /d 时， 建议长期使用 ACEI或 ARB 治疗（2D）; 若可耐受， ACEI 或 ARB 逐渐加量， 直至尿蛋白 1 g /d (2C) ；已有多个随机对照试验( RCT) 结果证实， ACEI
4、和ARB 可降低 IgAN 的蛋白尿， 延缓肾脏疾病进展。,ACEI治疗IgA肾病：临床随机对照试验,终点：Ccr下降30%,Ccr下降30% + 蛋白尿增加,66例患者，935岁，尿蛋白1-3.5 g/d，CCr50 ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低30%或 蛋白尿增加3.5 g/d，平均随访38个月,Coppo R， et al J Am Soc Nephrol， 2007， 18( 6) : 1880 1888,（贝那普利）,目前推荐对于蛋白尿伴有高血压的IgAN应给予最大剂量的RAS阻断药，以最大程度地降低患者的蛋白尿，延缓肾脏疾病进展；蛋白尿 1 g /d 时， IgAN
5、 血压应控制在 130 /80 mmHg；初始 蛋白尿 1 g /d 时， 血压应控制在 125 /75 mmHg。,但是，ACEI 与 ARB 相比较是否具有优势，ACEI联合ARB是否较单药治疗对肾脏预后更佳，以及此类药物应用的疗程等问题仍需要进一步大规模的循证医学证据支持；Scr264umol/L时不推荐使用？,ACEI对肾脏的作用,肾小囊,肾小球,入球小动脉,肾小球压力， GFR， Scr尿蛋白排泄率,出球小动脉,不良反应肌酐升高血钾升高咳嗽,肾内科实际,首先排除单侧或双侧肾动脉狭窄；开始应用ACEI或ARB时Scr可以升高， (升幅30，可继续观察)；Scr升高在2周内开始，2-4周
6、达到平衡，2个月保持稳定如果用药过程中Scr上升过高(升幅3050)，则为异常反应，提示肾缺血。出现此情况时应停用ACEI，并努力寻找肾缺血病因设法解除（合用非甾体抗炎药、利尿剂、血容量不足等），假若肾缺血能被纠正且Scr恢复至用药前水平，则可再用ACEI；否则，不宜再用；长期使用ACEI或ARB过程中，Scr缓慢升高到大于264 umol/L，可继续治疗。,非甾体抗炎药：收缩入球小动脉血容量不足：严重呕吐、腹泻暂停服用ACEI/ARB，避免同服大剂量利尿剂,激素,肾功？蛋白尿大于1g/d病理：活动病变（增生、新月体）年龄？,不用激素的情况：肌酐缓慢持续升高，病理表现陈旧，如肾小球硬化、纤维素
7、样坏死、肾间质纤维化、肾小管萎缩等。,UpToDate 2013,KDIGO 认为: 经过3 6个月优化支持治疗( 包括ACEI /ARB和血压控制) ， 尿蛋白仍持续 大于1 g /d 且GFR 50 ml /min， 可用激素治疗 6 个月（2B） 可以 0.8 mg/kg/d 为起始剂量服用 2 个月， 其后的 4 个月每个月减量0.2 mg/kg/d在保护肾功能 延缓肾功能进展方面， 虽有研究报道了激素可能具有独立于 ACEI /ARB 之外的降低蛋白尿和保护肾功能的作用但大多数研究表明， 激素只对早期肾功能损害的患者效果较好,肾内科实际：足量激素(40-60mg)治疗3月后逐渐减量，
8、40mg以下每2-3周减5mg，20mg以下每2-3周减2.5mg，5-10mg视情况维持几月。,Manno 等 随访5 年后发现激素组患者 Scr 翻倍或进展为 ESRD 的风险显著降低 而 Katafuchi 等进行的一项激素治疗 IgAN 的研究表明激素仅能中度减少尿蛋白而对肾脏无保护作用,Manno C， et al Nephrol Dial Transplant， 2009， 24( 12) : 3694 3701Katafuch IR， et al Am J Kidney Dis， 2003， 41 ( 5) :972 983,国内侯凡凡建议：病理表现为弥漫增生性肾小球病变，尿蛋白
9、定量1g /d ，肾功正常，激素治疗1 2 年， 疗效较好；但在治疗初期已有 Ccr 降低( 70 ml /min 或 Scr 升高( 166 umol /L) 的患者则反应不佳， 提示激素只有早期用药效果才好； 由于以往的研究都不包含 GFR 50 ml /min 患者， 所以目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效。,侯凡凡 伴有蛋白尿的 IgA 肾病的治疗 肾脏病与透析肾移植杂志， 2002， 11 ( 1) : 45,免疫抑制剂,KDIGO 认为:对于GFR30ml/min的患者，除非有新月体型IgA肾病伴快速GFR恶化，不建议用免疫抑制治疗（2C）对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗
10、高血压治疗（2B）不建议IgA肾病使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgA肾病且肾功能迅速恶化（2D）,激素冲击+免疫抑制剂：可用甲泼尼龙连续静滴注3 d( 15 mg /kg/d ) ， 然后改为口服， CTX可每日口服， 或每月静脉滴注0.5g /m2， 持续6 个月（紫癜肾时）；不推荐单独用 MMF、CTX等免疫抑制剂 。,肾内科实际：排除激素禁忌症后，激素冲击甲泼尼龙500mg隔日静滴，用3天，冲击当天不需要口服激素，冲击后第二天开始维持；肾功能正常的CTX 50mg bid po，肾功能异常则50mg qd po。,甲泼尼龙静脉冲击注意副作用,恶心、呕吐；高血压；高血糖；感染；
11、消化性溃疡；高凝状态,Zheng等使用CTX联合抗凝治疗( 华法林 双嘧达莫)治疗IgAN 与一般支持治疗比较肾脏结局并无改善；Pozzi等认为，激素联合CTX可用于治疗严重 IgA N 特别是肾活检提示存在较多新月体形成以及硬化者；Pozzi 等的RCT 结果认为激素联用 AZA 较单纯激素治疗IgA N不能取得更多获益，且有可能增加不良事件发生风险 。,Zheng JP，et alLan-cet， 2008， 371( 9629) : 2013 2018 Pozzi C，et alJAm Soc Nephrol， 2010， 21( 10) : 1783 1790,陈喜生等报道了 39 例
12、IgA N随机分成两组 治疗组：MMF、缬沙坦及泼尼松， 对照组：泼尼松 经治疗24 周后提示霉酚酸酯联合缬沙坦及小剂量激素治疗效果好， 复发率低， 不良反应小 ；Samuels 等对免疫抑制剂( 包括激素) 治疗 IgAN进行系统评价认为目前最佳方案尚不能肯定， MMF在 IgAN 患者中的疗效尚存在争议，不推荐在 IgAN 患者中常规使用 MMF。,陈喜生， 张丽 吗替麦考酚酯联合缬沙坦治疗 IgA 肾病的临床研究J 中国医药指南， 2010， 8( 20) : 53 54Samuels JA，et alCochrane Database Syst Rev， 2011， 16( 3) :
13、D003962,从文献看， 来氟米特的优势可能体现在难治性 IgA 肾病的治疗上， 且多与激素联用；联用泼尼松和来氟米特与联用泼尼松和霉酚酸酯（MMF）在肾病综合征型 IgA 肾病的疗效上无明显差别；,Liu XW，et al. Int J Clin Pharmacol Ther， 2010， 48( 8) : 509 513,雷公藤多苷已经广泛用于治疗IgA N， 主要与其抗炎 抑制免疫有关 ；雷公藤多苷与小剂量激素联合治疗 IgA N， 能发挥多靶点效应， 提高疗效， 减轻副作用；雷公藤多苷可通过降低 IgA 肾病外周血 T 细胞的增值， 降低异常增高的血清 IgA 水平， 从而有效治疗I
14、gA 肾病的发生与发展 。,陈乃泽，罗月中. IgA肾病的中西医治疗新进展J.中国中西医结合肾病杂志，2013,14（4）：357-359.,细胞毒类环磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）,抑制代谢药物麦考酚酸酯（MMF）来氟米特,CTX治疗副作用,消化道反应；肝功能损害；出血性膀胱炎（静脉冲击时）；骨髓抑制、粒细胞减少症；脱发；不育风险；发生恶性肿瘤的风险。,MMF治疗副作用,恶心、呕吐、消化不良；腹泻、腹痛；粒细胞减少；贫血；长期应用：感染与肿瘤。,肾内科实际,有激素联合免疫抑制剂要求，已生育或对生育无要求则选择激素+CTX（价廉）；年轻，对生育有要求，选择MMF（昂贵）；用CTX后效果不佳
15、或出现CTX相关不良反应（肝毒性、骨髓抑制等），则改用MMF。,鱼油,鱼油的主要成份为二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯,富含-3多不饱和脂肪酸(-3-PUFA)，有较强的调节血脂、 扩张血管及对抗血栓形成作用；早期报道提出鱼油有益治疗,但并没有进一步的临床研究支持其作用；但目前鱼油用于 IgA 肾病的治疗尚有争议 考虑鱼油对心血管的有益作用， 可辅助给予 IgAN 患者鱼油治疗。,抗血小板药物,考虑到这类药物潜在的出血风险，故不建议给予IgAN 患者常规抗血小板药物治疗，建议肾综时予抗血小板药物；目前尚无强有力的循证医学证据肯定抗血小板药物在延缓进展性 IgAN 治疗中的有效性； Taji
16、 等进行 Meta 分析研究认为抗血小板药物可能对减少 IgAN 的尿蛋白， 对维持中到重度的 IgAN 肾功能稳定有益处；但同时应用其他药物， 抗血小板药物的作用不能从中分离出来 ，故不建议给予 IgAN 常规抗血小板药物治疗,Taji Y， et al. Clin Exp Nephrol， 2006，10( 4) : 268 273,肾内科实际：双嘧达莫 25mg qid逐渐加至足量75mg qid，足量才有抗血小板聚集作用，如不能耐受则改用阿司匹林。,扁桃体切除,既往有研究表明扁桃体切除可能有助于减轻 IgAN 血尿 蛋白尿的急性发作， 但对肾功能是否具有保护作用尚存争议 不建议在IgA
17、N 患者中常规行扁桃体切除术,因此， KDIGO不建议用鱼油治疗IgA肾病（2D）不建议用抗血小板药治疗IgA肾病（2C）不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病（2C）,附：IgA 肾病伴高血压,KDIGO 指南认为蛋白尿 1 g /d 时， IgAN 患者血压应控制在 130 /80 mmHg; 蛋白尿 1 g /d 时， 血压应控制在 125 /75 mmHg ；目前推荐对于蛋白尿伴有高血压的 IgAN 患者应给予最大剂量的 RAS 阻断药， 以最大程度地降低患者的蛋白尿，延缓肾脏疾病进展； 若患者血压不达标， 可联合使用其他降压药物， 如CCB（如左旋氨氯地平）、利尿剂（如呋塞米）等。,非
18、典型 IgAN 的治疗,KDIGO 建议：微小病变伴有肾小球IgA沉积对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗（2B）新月体型IgA肾病对IgA肾病伴快速进展的新月体形成患者，建议按ANCA血管炎的治疗，采用激素和CTX（2D）,伴有肉眼血尿的急性肾损伤对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少5d肾功能无改善者，应进行肾活组织检查（未分等级）IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者，建议给予支持疗法（2C）,小结,对伴有蛋白尿（1g/d）的IgAN长期用RAS阻断剂治疗对经合理支持疗法（包括RAS
19、阻断剂和控制血压）后蛋白尿仍持续1g/d、肾功能相对完好的患者给予6个月激素治疗不建议激素用于Scr升高、明显肾小球硬化及肾小管间质纤维化、肾小管萎缩的患者使用激素不建议对 GFR 30mL/min/1.73m2的 IgAN 给予免疫抑制治疗激素联合免疫抑制剂：活动病变，如新月体型IgAN,UpToDate 2013,预后,IgAN少数（约4%）病变轻微，可自行缓解，长期隐匿， IgAN的病理不会自行消失大多数持续多年镜下血尿和蛋白尿，呼吸道等感染后加重，血尿或蛋白尿迁延不已（不会转阴）缓解：最好尿蛋白0.5g/d，蛋白尿0.3g/d更佳进展慢（CCr缓慢下降每年1-3ml/min），但如果起病使肾功不正常则进展快,影响预后的因素,蛋白尿是决定IgAN预后的关键因素；肾小球硬化、 肾小管间质纤维化、肾动脉及小动脉硬化，发病时年龄较大、持续蛋白尿、 高血压、 肾功能进行性减退均是IgA肾病预后不良因素。,综上所述，IgAN是进展性疾病，影响其预后的因素很多；临床上应综合考虑患者的临床表现、 病理改变、 实验室检查结果、 诊断及治疗是否及时合理、 遗传及环境、 患者的自我保健等诸多因素，积极采取有效干预治疗措施，延缓或逆转IgAN的进展。,谢谢指导！,
