1、ACEI的肾脏保护作用循证医学新证据,侯凡凡南方医科大学南方医院肾内科,ACEI对非糖尿病CKD患者的肾脏保护作用,Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945.The GISEN Group. Lancet. 1997;349:1857-1863.,洛汀新 31/300安慰剂 57/283,年,0 1 2 3,100%80%60%40%20%0%,未达到终点的患者百分数,P1 to 45 ml/min,45 ml/min,24小时尿蛋白,肌酐清除率, 71%, 46%, 31%, 53%, 66%,REIN研究：ACEI延缓非糖尿病
2、CKD肾功能不全,0,6,12,18,24,30,36,100806040200,雷米普利,安慰剂,P=0.02,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.,% 未达复合终点的患者百分率*,*复合终点 = 血清肌酐浓度加倍或发生终末期肾衰,平均 GFR 下降率(mL/min/month),1.61.41.21.00.80.60.40.20.0,基线尿蛋白排泄率(g/24 h),n = 6134.5,n = 364.57.0,n = 20 7.0,The GISEN Group. Lancet. 1997;349:18571863.,% 血清肌酐浓度加
3、倍或发生终末期肾衰患者百分率,706050403020100,基线尿蛋白排泄率(g/24 h),n = 8734.5,n = 484.57.0,n = 31 7.0,雷米普利安慰剂,REIN研究：ACEI延缓非糖尿病CKD肾功能不全,？,ACEI能否治疗或预防糖尿病,MICROHOPE ：ACEI治疗糖尿病患者蛋白尿,HOPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-59,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0,1,2,3,4.5,P=0.001,时间 (年),P=0.02,安慰剂ACEI,平均尿白蛋白/肌酐比值,3496 例2型糖尿病患者
4、， 81 例1型糖尿病患者,BENEDICT 试验简介,多中心、双盲、随机对照研究研究目的：研究ACEI和非二氢吡啶类CCB单用或合并用药对尿白蛋白排泄正常、合并高血压的2型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿的预防作用研究对象：1204例40岁以上、尿白蛋白排泄率20g/min、合并高血压的2型糖尿病患者，随机分配到群多普利、维拉帕米、二药联用和安慰剂组主要终点：发展为持续性微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,理论基础,糖尿病患者肾功能受损的第一个临床征象是出现微量白蛋白尿目前尚未解决的问题：给伴有高血压、但尚无微量白蛋白尿的2型糖尿病患者服用ACEI、非双氢
5、吡啶类CCB、或两药连用能否预防微量白蛋白尿的发生,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,血管紧张素II导致内皮功能紊乱,氧化应激,内皮功能紊乱,内皮素儿茶酚胺, NO 局部介质,生长因子细胞因子基质,蛋白质水解 炎症,VCAM/ICAM细胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 组织因子,血管收缩,血栓形成,炎症反应,斑块破裂,血管损伤与重塑,临床事件,Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052., 组织ACE, Ang II,高血压患者：内皮功能紊乱影响预后,患者数,随访时间 (月),无事件生存,从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前
6、臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好 (n = 75),内皮功能中(n = 75),内皮功能差(n = 75),225,164,132,73,52,41,27,10,-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P = 0.0012,Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,0,10,20,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,Higashi Y, et al . Jam Coll Cardiol. 2000;35:284-291.
7、,ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.,入选标准,2型糖尿病年龄40岁NIDD病史25年HbA1c11正常肾功能血清肌酐1.5mg/dl没有糖尿病肾病的证据无尿路感染尿白蛋白阴性UAE排泄率20ug/min（2次晨尿）高血压SBP
8、140mmHg或DBP 90mmHg接受将压治疗,Controlled Clinical Trials 24 (2003) 442461.,试验设计,ACEICCB联合用药组：显著降低新发微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,P=0.01,ACEI单药组：显著减少新发微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,P=0.54,CCB单药组：不能减少新发微量白蛋白尿,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,应用ACEI可以显著降低微量蛋白尿的发生率(P0.001),ACEI 还是非二氢吡啶类 CCB？,CC
9、B不能降低微量蛋白尿的发生率(P=0.92),ACEI 还是非二氢吡啶类 CCB？,ACEI保护肾脏的功能是降压以外的作用,结 论1,群多普利维那帕米有效减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率群多普利单独用药也能减少2型糖尿病微量白蛋白尿的发生率，但维那帕米单一用药无效群多普利维那帕米和群多普利单用预防微量白蛋白尿的作用超出其降压作用,N Engl J Med 2004;351:1941-51.,结 论2,ACEI的肾保护作用并不因为加上非双氢吡啶类CCB而增加 上述发现提示，2型糖尿病伴有高血压而肾功能正常者应选用ACEI控制血压ACEI优于其它降压药的肾保护作用包括防止微量白蛋白尿的发生,N
10、Engl J Med 2004;351:1941-51.,？,ACEI抗蛋白尿的剂量,ACEI的疗效与剂量的关系,目前ACEI的推荐剂量是根据其降压疗效JASN 1996；7：2025控制血压和减少蛋白尿所需要的剂量可能是不一致的NEJM 1992；327：685ACEI的降蛋白尿的疗效与其剂量有关JASN 1999；10：A0679,23例伴有蛋白尿的非糖尿病CKD口服Spirapril，起始剂量36mg/d，每6周增加3mg/d直至达到最大降压效果（Spir最大剂量），再加3mg/d （Spir超大剂量）观察尿蛋白、血清肌酐、Ccr、GFR、RPF,ACEI的疗效与剂量的关系,AJKD 2
11、002;40:458,ACEI的疗效与剂量的关系,与基础值相比, Ap0.001，BP0.01, CP0.05,AJKD 2002;40:458,结论和评价,超过最大降压剂量1倍的超大剂量不能进一步减少蛋白尿由于该文没有观察肾脏预后（未设终点）故不能除外超大剂量对肾功能的保护作用,ACEI在非糖尿病CKD的最佳肾保护剂量,28例非糖尿病CKD患者尿蛋白4.42.1g/d，MAP 106 8mmHg4周内将lisinopril由10mg/d逐步增加至40mg/d而后再逐步减少剂量观察血压尿蛋白和血脂的变化,Circulation 2003；107：586,0 10 20 30 40 10 0,0
12、 10 20 30 40 10 0,Lisinopril dose（mg/day）,Lisinopril dose（mg/day）,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Circulation 2003；107：586,Lisinopril在非糖尿病CKD的最佳肾保护剂量,小 结,ACEI改善糖尿病和非糖尿病CKD蛋白尿的疗效与其剂量有关，剂量增加，疗效增加多数研究病人群是肾功能相对正常者，对CRF患者的最佳治疗剂量和安全性尚有待确定目前尚无以肾脏预后为硬终点的研究对CKD病人CVD保护的最佳剂量尚有待确定,？,ACEI能否用于晚期肾功能减退病人,ACEI能否用于Sc
13、r3mg/dl的患者？,ACEI不能用于Scr3mg/dl的患者？Scr 3mg/dl患者用药后可能发生急性肾功能减退和高血钾Scr 3mg/dl患者用ACEI效果可能不理想出于安全性的考虑,早期大样本RCT研究未将这部分病人纳入,ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用 对REIN结果的二次分析,对象：322例（尿蛋白1.0g/d）CKD病人方法：按基线GFR分为三组 低GFR（10.532.6ml/min/1.73m2） 中GFR（32.750.8ml/min/1.73m2） 高GFR（50.9101ml/min/1.73m2）目的：比较在相同水平BP控制、相同基线GFR时雷米普利与常规
14、降压药对ESRD进展的影响Ruggenenti P， JASN 2001，12：2832,结 果,3组病人应用ACEI或非ACEI治疗后ESRD的发生率ACEI与非ACEI比较 GFR低组 ESRD发生率降低33% GFR中组 ESRD发生率降低37% GFR高组 ESRD发生率降低100%,ConventionalRamipril,INCIDENCE OF ESRD（%）,60.0%,40.4%,21.4%,13.4%,10.9%,0.0%,P0.01,P0.05,ACEI对晚期肾功能减退病人的肾脏保护作用 对REIN结果的二次分析,致使治疗终止的严重副作用,JASN 2001,RASI能否
15、用于晚期肾功能不全的患者,70例高血压伴各种原因的CKD患者，Scr 2.86.8mg/dl（平均Ccr 15ml/min/1.73m2）随机，双盲，实验组服5mg/d依那普利，对照组服安慰剂，随访2年观察51CrEDTA清除率、肌酐倒数、Ccr和蛋白尿,AJKD 1996；27：489,澳大利亚完成的临床研究,澳大利亚临床研究结果,依那普利显著改善肾小球滤过率恶化（P0.03）、肌酐倒数（P0.017）、Ccr（P0.031）依那普利显著减少蛋白尿（P0.007），安慰剂组蛋白尿轻度增加（P0.05）（P0.002）依那普利的肾脏保护作用不依赖于降压作用8例因副作用退出治疗（实验组5例，对照
16、组3例），2例死于非肾脏原因（实验和对照组各1例），16例进入透析（实验组7例，对照组9例）,AJKD 1996；27：489,RASI能否用于晚期CKD？,RASI可能延缓晚期（第4期）非糖尿病CKD患者肾功能不全的进展RASI用于晚期肾功能不全患者可能是安全的缺乏A级循证医学证据,RASI能否用于晚期肾功能不全的患者,中国的临床研究（ESBARI试验)422例CKD按Scr水平分为2组 Scr1.53.0mg/L为第1组（n141） Scr3.15.0mg/L为第2组（n281）经8周预试期后第2组随机分为2个亚组 实验亚组服贝那普利（n112）加常规降压药 对照亚组服安慰剂（n112）加
17、常规降压药平均观察时间3.4年,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,RASI能否用于晚期肾功能不全的患者,中国的临床研究（ESBARI试验),主要终点 Scr增加一倍，终末期肾脏病或死亡次要终点 尿蛋白变化 肾脏病发展速度,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,研究设计,研究设计,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI主要终点分析（Kaplan-Meier Estimates),HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI研究中血压的变化,HouFF，N Engl J M
18、ed 2006；354：131,ESBARI研究中尿蛋白的变化,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI研究中Ccr的变化,HouFF，N Engl J Med 2006；354：131,ESBARI试验的结论,ACEI减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险（43）ACEI的肾保护作用不完全依赖于其降压作用第4期CKD病人服用ACEI的不良事件率与对照组相仿,晚期CKD服用RASI的注意事项,从小剂量开始，逐步增加剂量在开始治疗前评估病人钾的摄入情况如尿钾排泄量40mEq/d，应进一步减少钾的摄入量，合理伍用利尿剂严密观察血钾和Scr的变化尤其是用药的前8周严格限制钠的摄入量，严格控制血压,晚期CKD RASI治疗需进一步研究的问题,晚期糖尿病肾病患者能否应用RASI尚不清楚晚期CKD患者何时停用RASI尚有争议晚期CKD患者服用RASI的合适剂量尚需确定,小 结,循证医学证实ACEI的肾保护作用见于非糖尿病CKD和糖尿病患者ACEI能预防糖尿病和心血管病高危患者发生微量白蛋白尿ACEI的肾脏保护作用不完全依赖其降压作用ACEI对非糖尿病晚期CKD具有肾脏保护作用,谢 谢,
