1、药物治疗的药动学基础,李新刚北京天坛医院药剂科2015-03-25,1,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,2,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,3,药物的体内过程与药动学,药物动力学(Pharmacokinetics, PK)，研究药物随时间变化的体内过程规律的一门学科。完整的体内过程包含如下四个部分（ADME）吸收 (absorption，A)分布 (distribution，D)代
2、谢 (metabolism，M)排泄 (excretion，E),4,药物的体内过程与药动学,5,药物的吸收,吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程。消化道给药注射给药肺部给药经皮给药需要理解的几个概念：峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F),6,药物的分布,分布是指药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运至组织器官的过程。需要理解的几个概念血脑屏障（BBB）胎盘屏障表观分布容积（Vd）血浆蛋白结合率,7,药物的代谢,药物代谢指药物进入体内后被酶催化的过程，药物代谢可将活性药物转化为无活性的代谢产物，即为灭活，也可将无活性或活性较低的药物转变为有活
3、性的药物，称为活化。需要理解的几个概念I相代谢II相代谢CYP450,8,药物的排泄,排泄是指药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物主要的排泄器官需要理解的几个概念消除速率常数（K）半衰期（t1/2）清除率(CL),9,小 结,药物动力学概念药物动力学包含吸收、分布、代谢、排泄四个过程需要理解的几个概念峰浓度（Cmax）、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积（Vd）、血浆蛋白结合率、I相代谢、II相代谢、CYP450、消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、清除率(CL),10,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下
4、的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,11,给药方案的药动学基础,给药方案是指在治疗方案确定的基础上如何实施给患者的用药的计划表给药方案包含给药途径、给药剂量、给药速度、给药间隔等内容依据药物的动力学特点确定给药方案,12,给药途径的选择,消化道给药静脉内给药肌内注射皮下注射肺部给药皮肤粘膜给药其它,13,单次给药方案的药动学基础,血管外给药静脉给药,14,多次给药方案的药动学基础,静脉注射多次给药 口服多次给药,15,给药方案的设计原则,根据半衰期设计给药方案根据平均稳态血药浓度设计给药方案根据血药浓度范围设计给药方案,16,小 结,给药方案包含哪些内容给药途径有哪
5、些给药方案的设计原则,17,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,18,特殊人群的药动学,特殊人群是指妊娠和哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿、儿童及老年人。特殊人群的生理、生化功能与一般人群相比存在着明显差异，这些差异影响着特殊人群的药动学。,19,儿童药动学特点,药物的吸收胃肠功能不全；肌肉血流少；粘膜吸收好药物的分布体液多，脂肪少；蛋白结合率低；BBB功能不全药物的代谢肝药酶不足，代谢能力差药物的排泄肾功能不全,20,儿童药动学特点,儿童合理用药病情重、起病急的应取较大量，病情轻取偏小剂量；用药
6、时间短，要求很快达到目的者取大剂量；药物毒性小、安全性高的可取大剂量；个人体质好，体重超过标着者，可取较大量；慢性病、用药时间长者宜用小剂量；药物毒性大、安全范围小，宜用小剂量；个人体质差、营养不良或对药物敏感者取小剂量。,21,老年人药动学特点,药物的吸收胃pH升高；胃动力变差；胃与肝脏血流减少药物的分布体液少，脂肪多；血浆蛋白减少药物的代谢肝功能下降，代谢能力差药物的排泄肾功能减弱,22,老年人用药基本原则选药合理合适的剂型和恰当的剂量恰当联合用药,老年人药动学特点,23,老年人给药时需调整剂量的常用药,老年人药动学特点,24,妊娠与哺乳期妇女药动学特点,充分考虑妊娠与哺乳期妇女用药后药物
7、对胎儿和新生儿的影响药物的吸收胃酸分泌减少；胃肠蠕动变慢；呕吐药物的分布血浆容积、体液、脂肪增加药物的代谢肝药酶活性增加药物的排泄心输出量增加，肾小球滤过率增加,25,妊娠期胎盘药动学特点,药物的吸收羊水肠道循环药物的分布肝脏药物分布多；血脑屏障不全；血浆蛋白含量低药物的消除肝脏、肾脏功能不全；经胎盘返回母体消除为主,26,妊娠期用药的基本原则,1979年美国FDA制定，妊娠期常用药的选择一般将药物分为5类。A类：已证实此类药对胎儿没有不良影响，是最安全的一类。B类：动物试验及在人类未证实对胎儿有危害，动物试验说明对胎畜无危害，但对人类尤其对妊娠3个月情况及其后6个月有否危害缺乏充分研究的报道
8、，多种临床常用药属于此类。C类：对动物及人均无充分研究，或对动物胎畜有不良影响，但没有对人类的有关观察报道，这类药物临床选用最困难，而很多常用药都属于这类药。D类：对胎儿有危害的迹象，但治疗孕妇疚病的效益明显地超过这些危害。X类：已证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。一般药物手册都附有妊娠期常用药按此分类表，供临床用药检索。,27,妊娠期用药的基本原则,妊娠期用药一般应遵循以下原则妊娠期用药必须有明确的指征，尽量避免妊娠早期（妊娠ll2周）用药。在医生指导下用药，尽量单一、小剂量用药，避免联合和大剂量用药；尽量选用老药，避免使用新药；参照FDA的药物分类，提倡使用A、B类药物，避免使用C、D类
9、药物。 应用可能对胎儿有害的药物时，要权衡利弊后再决定是否用药，若病情急需应用肯定对胎儿有危害的药物，应先终止妊娠再用药。,28,哺乳期的合理用药,影响药物从母乳排出的因素有以下方面：药物游离型浓度梯度 游离型浓度梯度越高，转运能力越强；pH或蛋白结合率发生改变会影响药物游离型的浓度，从而影响血浆到乳汁的转运；药物分子大小 分子越小越易转运，相对分子质量小于200时，血浆与乳汁中药物浓度近似；血浆与乳汁的pH 正常乳汁pH为7.08，低于母体血浆，弱碱性药物易转运到乳汁中，其转运量个体差异较大；药物的脂溶性 乳汁中脂肪含量高于血浆，脂溶性高的药物易于转运到乳汁中。,29,哺乳期的合理用药,对乳
10、婴有显著影响的药物,30,小 结,特殊人群包含哪些人群儿童的药动学特点与用药原则老年人的药动学特点与用药原则妊娠及哺乳期妇女的药动学特点与用药原则,31,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,32,疾病状态下的药动学,肝功能异常患者的临床药动学肝清除率：单位时间内肝脏有效清除入肝含药的血流量，即单位时间内有多少血浆所含药物被完全清除影响肝清除率的因素：肝血流量、肝代谢能力,33,疾病状态下的药动学,肝功能异常患者的临床药动学肝脏疾病对药物体内过程的影响：胃肠排空延迟肝腹水可增加水溶性药物的分布
11、经肝药酶代谢的药物消除变慢药物蛋白结合率降低胆汁排泄减少,34,疾病状态下的药动学,肝病患者用药剂量调整,35,疾病状态下的药动学,肾功能异常患者的临床药动学对大多数药物来说，肾脏是药物重要的排泄器官习惯上我们常把经肾排泄称肾消除，把肝脏的代谢与药物其它消除途径合并一起称非肾消除肾衰病人的体液与电解质平衡受损，影响到胃肠与肝脏功能，血浆蛋白减少，肾脏排泄功能减弱等等，直接会影响到药物的体内行为。,36,疾病状态下的药动学,肾脏疾病状态下给药方案的调整肾排泄功能的指标之一是肾小球滤过率 (GFR)，即单位时间内肾小球滤过的血浆量。临床常用肌酐的肾小球滤过率即肌酐的肾清除率 (CLcr) 估计肾损
12、伤程度，即尿液中每分钟肌酐排除量与血浆中肌酐浓度的比值。成年男性肌酐清除率为100-120 ml/min，评价为120 ml/min，成年女性肌酐清除率为85-125 ml/min，平均值为108 ml/min，70岁的老年人约为成年人的50%。,37,疾病状态下的药动学,肾脏疾病状态下给药方案的调整负荷剂量的调整 在有肾衰竭的情况下，药物的表观分布容积并没有降低，所以对大多数药物来说，肾衰竭并不需要调节药物的负荷剂量。维持剂量的调整对基本依靠肾排泄而消除的药物的剂量调整可用调节剂量或给药间隔时间的两种方法来维持治疗所需的平均稳态血药浓度不变。,38,小 结,肝脏是药物的主要代谢器官肝功异常主
13、要影响药物的代谢，也会间接影响到药物的吸收、分布和排泄过程肾脏是药物的主要排泄器官肾小球滤过率是评价肾功能的主要指标，通常以肌酐清除率估算肾衰时负荷剂量不变，维持剂量增大,39,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,40,药物体内过程的相互作用,在实际的临床用药中，患者往往同时使用多种药物，这可能会产生药物相互作用。药物相互作用指由于其它药物的存在改变了某种药物原有的理化性质、体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）或组织对药物的敏感性等，从而影响药物的效应。今天主要讲药物的相互作用对药物的吸收、分
14、布、代谢和排泄过程的影响。,41,药物体内过程的相互作用,药物吸收过程中的相互作用胃肠道pH值的影响螯合作用的影响胃肠运动的影响肠吸收的影响肠道菌群的影响,42,药物体内过程的相互作用,药物分布过程中的相互作用药物吸收入血后大部分与血浆蛋白结合。只有游离药物才会发生作用。当同时应用两种药物时，一种药物与蛋白质的可逆结合会被结合部位附近的另一种药物置换出来，而成为游离药物，这种现象成为蛋白质结合部位的药物置换作用。,43,药物体内过程的相互作用,44,由药物置换导致的不良反应,药物体内过程的相互作用,药物代谢过程中的相互作用 大部分药物在肝脏为肝微粒体酶催化代谢而灭活影响肝药酶活性的药物会产生相
15、互作用96%的药物由细胞色素P450酶代谢在细胞色素P450家族中约有50%的药物代谢需要CYP3A4的参与，因此其临床意义非常重要,45,药物体内过程的相互作用,46,药物体内过程的相互作用,47,药物体内过程的相互作用,药物排泄过程中的相互作用肾小管重吸收过程中的相互作用解离型药物的解离程度与其pKa和所处环境的pH相关肾小管分泌过程中的相互作用有机酸的分泌主要通过阴离子分泌机制进行，而有机碱的分泌通过阳离子分泌机制进行。,48,小 结,药物相互作用可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。对药动学影响最大的几个因素肝药酶的抑制和诱导血浆蛋白的置换肾小管的主动分泌与重吸收受影响,49,目
16、 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,50,治疗药物监测,治疗药物监测 (Therapeutic drug monitoring, TDM) 基于药物动力学原理，运用现代分析手段测定血液或其他体液中的药物浓度，从而制定合理的给药方案，以期达到提高疗效，避免或减少毒性、发挥最佳治疗效果的目的。,51,治疗药物监测,血药浓度与疗效和不良反应的关系剂量-浓度-效应Emax方程：血药浓度一般可分为三个区域,52,治疗药物监测,治疗药物监测的指征治疗指数低，毒性反应大的药物，如地高辛、奎尼丁个体间血液浓度
17、差异大的药物，如苯妥英钠具有非线性药动学特征的药物，例如苯妥英钠，其剂量稍有增加，血药浓度急剧增加，极易发生毒性反应某些疾病状态下，如肝肾功能损害导致药物代谢物或排泄受损,53,治疗药物监测,治疗药物监测的指征判断药物毒性反应，当药物的中毒症状与疾病本身的症状类似，临床无明确的判别标准时。如地高辛可用于治疗室上性心律失常，而其毒性反应也可表现为室上性心律失常，可通过监测血药浓度，区别症状是由于血药浓度过高引起的还是症状尚未得到控制导致，从而对剂量进行调整。某些药物采用特殊治疗方案时，如大剂量甲氨蝶呤用于化疗时。联合用药发生相互作用，药物相互作用可能会改变药物体内过程，影响疗效，因此需要监测药物
18、进行剂量调整。,54,治疗药物监测,55,治疗药物监测,56,治疗药物监测,治疗药物监测流程申请样本采集样本测定数据处理结果解释 最关键的步骤,57,小 结,血药浓度一般可分为三个区域有效区、无效区、中毒区治疗药物监测的指征药动学相关、药效学相关治疗药物监测流程申请、采样、测定、数据处理、结果解释,58,目 录,药物的体内过程与药动学给药方案的药动学基础特殊人群的药动学疾病状态下的药动学药物体内过程的相互作用治疗药物监测新药的临床药动学研究,59,新药的临床药动学研究,新药临床药动学研究的目的与内容新药临床药动学研究旨在阐明药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律，是临床制定合理用药方案的科学
19、依据，也是药物治疗个体化的试验基础。其主要包括：健康志愿者药动学研究、药物相关适应症患者的药动学研究、特殊人群药动学研究以及药动学与药效学相关性研究。,60,新药的临床药动学研究,新药临床药动学研究的基本方法健康志愿者药动学研究是新药临床药动学的基础性研究，是指定临床试验用药方案的依据。药物相关适应症患者的药动学研究等后续新药临床药动学研究除受试者为特定人群之外，其它试验调节和要求均与健康志愿者临床药动学研究相同。因此下面主要对健康志愿者药动学研究进行介绍,61,新药的临床药动学研究,单次与多次给药的药动学研究受试者的选择：健康状况、性别、年龄体重、伦理要求受试者例数：8-12试验药物：药品质
20、量，保管药物剂量：单次给药、多次给药研究步骤：单剂量、多剂量采样点确定：单剂量、多剂量药动学参数的估算：软件、参数化学药物临床药代动力学研究技术指导原则,62,新药的临床药动学研究,进食对口服药物制剂药动学影响的研究许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度往往受食物的影响，它能减慢或减少药物的吸收，但亦可能促进或增加某些药物的吸收。通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药动学，特别是对药物的吸收过程的影响，可以为后续临床研究制订科学、合理的用药方案提供依据。,63,新药的临床药动学研究,进食试验餐的方法 试验应从开始进食试验餐起计时，尽量排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐药在开始进食后30m
21、in内吃完，并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。餐后服药组应在进餐开始30min后给药，用200-240ml水送服。最后对进食是否影响该药吸收及其药动学特征进行分析和小结。,64,新药的临床药动学研究,代谢产物的药动学研究如果药物主要以代谢方式消除，其代谢物可能具有药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部位而影响药物的处置过程，则代谢物的药动学可能影响药物的疗效和毒性。对于具上述特征的药物，在临床前体内外生物转化和代谢物研究的基础上，进一步进行临床体内和（或）体外研究，明确创新药物的代谢酶系及其代谢物的数目、结构和活性。,65,新药
22、的临床药动学研究,代谢产物的药动学研究条件许可时，还应开展放射性核素标记化合物和细胞色素P450同工酶研究，提供代谢途径的框图，并与相应的动物研究资料进行比较。应在进行母体药物临床药动学研究的同时考虑进行代谢物的药动学研究，以便更好地了解原形药物的作用、毒性、滞后作用及体内处置过程等特点。,66,新药的临床药动学研究,药物-药物的药动学相互作用研究两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能在药物吸收、分布、代谢和排泄等方面存在相互影响，从而影响药物的体内过程，进而影响各自的药效。因此，应根据需要进行药物-药物的药动学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用的因素或机制，为制定科学、合理的联合用药方案提供依据。大多数药动学相互作用研究可在健康志愿者中进行。,67,小 结,新药的临床药动学研究内容单剂量多剂量进食影响代谢产物药物药物相互作用相关问题可参阅化学药物临床药代动力学研究技术指导原则,68,69,THANK YOU,
