1、安徽中医药大学第一附属医院安徽省中医院：方朝晖,西格列汀心血管安全性研究,研究启动于FDA的2型糖尿病新降糖药物心血管安全性评价行业指导发布之前，但其设计符合FDA的要求一项大型、国际多中心临床试验，设计用于评价西格列汀与安慰剂相比对心血管事件发生率的影响当添加至常规糖尿病治疗使两组间的血糖差异最小化随机、双盲、安慰剂对照由学术研究机构主导，并与申办企业合作完成,TECOS,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,与常规糖尿病治疗相结合医护人员有责任向患者提供常规的糖尿病、高血压、血脂异常等的治疗除HbA1c是研究指定的实验
2、室检查外，其它所有实验室检查结果的收集，均从当地临床常规的检查中获得TECOS研究者可根据患者eGFR水平，决定设盲研究药物的剂量调整流程化的数据收集流程化的安全性报告,实用性研究设计,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,为证实在常规治疗基础上加用西格列汀治疗，患者心血管事件发生风险非劣效于不加用西格列汀的常规治疗,主要研究目的,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,至首次发生下列事件的时间: 心血管相关死亡非致死性心肌梗死非致死性卒中因不稳定性心绞
3、痛入院一个对研究分组设盲的临床终点委员会，将独立的审核所有潜在的心血管疾病终点事件。,主要复合心血管终点,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,至发生以下事件的时间：次要复合心血管终点(非致死性心肌梗死、非致死性卒中、或心血管相关死亡)首次发生的确定的主要终点组成事件(心血管相关死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛入院)首次致死性或非致死性心肌梗死首次致死性或非致死性卒中全因死亡因心力衰竭入院因心力衰竭入院或心血管相关死亡,次要心血管终点,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 1
4、0.1056/NEJMoa1501352.,HbA1c随时间的变化肾功能随时间的变化eGFR 尿白蛋白/肌酐比基线未接受胰岛素治疗的患者，起始长期胰岛素治疗的时间所有患者，开始加用另一种干预药物的时间(另一种降糖药或长期胰岛素)医疗资源使用(例如：住院治疗、门诊访视) 数据暂未公布,其它次要终点,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,2型糖尿病 (HbA1c 6.5% 且 8.0%)稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮或磺脲类单药物治疗，或2种药物联合治疗；或联合或不联合二甲双胍的稳定剂量胰岛素治疗*年龄50 岁先前存在心血管疾病
5、定义为：心肌梗死病史冠状动脉重建术冠状动脉造影显示至少一处50%的狭窄缺血性卒中病史颈动脉狭窄50%的颈动脉疾病有客观证据的外周动脉疾病每年可接受常规治疗提供者的访视至少2次,*2010年9月13日修订,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352,主要入选标准,西格列汀中国批准适应症为：2型糖尿病患者单药治疗，以及单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用,1型糖尿病或酮症酸中毒病史入选前12个月内发生严重低血糖2次估算肾小球过滤率（eGFR） 30mL/min/1.73m2 过去3个月内曾使用过另一种DPP-4抑制剂、
6、GLP-1类似物或者除吡格列酮外的其它噻唑烷二酮类药物肝硬化计划进行血管重建手术妊娠或计划妊娠,主要排除标准,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,禁用开放标签的DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂罗格列酮作为合并治疗药物在入组后不鼓励使用，但未禁止,禁用药物,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,ITT 人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352,患者招募：2008年12月-20
7、12年7月,=参与TECOS研究的国家或地区,ITT = 意向治疗; GCP =临床试验管理规范,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352,试验流程图,最小二乘法（LS）平均HbA1c SD,总体 LS 平均差异-0.29% (-0.32, -0.27), p0.0001,血糖控制,安慰剂,西格列汀,随访时间(月),西格列汀安慰剂,患者数,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,开始加用其它降糖药物,Green JB et al. NEJM 2015; DOI
8、: 10.1056/NEJMoa1501352.,*基线时未使用胰岛素的患者,起始长期胰岛素治疗,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*随机截距和斜率混合模型, 校正基线值和地区差异,估算总体平均差异*: -1.34 ml/min/1.73m2 (95%CI -1.76, -0.91), p0.0001,估算的肾小球滤过率(eGFR)Mean 1SD,随访时间(月),安慰剂,西格列汀,西格列汀安慰剂,患者数,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*需
9、要救助的低血糖,ITT HR (95% CI): 1.12 (0.891.40), p=0.33,严重低血糖*,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,ITT HR 1.93 (0.96, 3.88), p=0.065,ITT HR 0.66 (0.28, 1.51), p=0.32,确诊的急性胰腺炎和胰腺癌,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*研究期间新诊断的恶性肿瘤或已诊断的恶性肿瘤首次复发,ITT HR 0.91 (0.77, 1.08), p
10、=0.27,确诊的恶性肿瘤*,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*各组中系统器官分类发生率1%的不良事件,严重不良事件*,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,* 心血管死亡, 非致死性心肌梗死, 非致死性卒中, 因不稳定性心绞痛入院,主要复合心血管终点*PP人群非劣效性分析,西格列汀安慰剂,风险患者数,发生事件患者比例(%),随访时间(月),安慰剂,西格列汀,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJM
11、oa1501352.,主要复合心血管终点*ITT人群优效性分析,西格列汀安慰剂,风险患者数,发生事件患者比例(%),随访时间(月),安慰剂,西格列汀,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,* 心血管死亡, 非致死性心肌梗死, 非致死性卒中, 因不稳定性心绞痛入院,主要复合心血管终点ITT人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,次要复合心血管终点*ITT人群优效性分析,西格列汀安慰剂,风险患者数,发生事件患者比例(%),随访时间(月),安慰剂,西格列
12、汀,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,* 心血管死亡, 非致死性心肌梗死, 非致死性卒中,次要复合心血管终点ITT人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,全因死亡(ITT人群),* 计为心血管死亡进行主要终点分析,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*校正基线心力衰竭病史,因心力衰竭入院*ITT人群分析,发生事件患者比例(%),西格列汀安慰剂,风险患者数,随访时间(月),
13、安慰剂,西格列汀,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,*校正基线心力衰竭病史 预设分析,因心力衰竭入院*ITT人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,主要复合心血管终点预设亚组分析 (1)*,受试者组,风险比（HR）,交互作用P值,年龄,65岁65岁,75岁75岁,性别,男性女性,种族,白种人黑种人亚洲人其他,西格列汀更优,安慰剂更优,* ITT 人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1
14、501352.,主要复合心血管终点预设亚组分析 (2)*,受试者组,风险比（HR）,交互作用P值,地区,拉丁美洲亚太和其他西欧东欧北美,BMI,肾功能,西格列汀更优,安慰剂更优,* ITT 人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,主要复合心血管终点预设亚组分析 (3)*,受试者组,风险比（HR）,交互作用P值,充血性心力衰竭病史,有无,收缩压,舒张压,高血压病史,有无,吸烟,当前曾经无,西格列汀更优,安慰剂更优,* ITT 人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMo
15、a1501352.,主要复合心血管终点预设亚组分析 (4)*,受试者组,风险比（HR）,随机分组时使用药物,西格列汀更优,安慰剂更优,交互作用P值,* ITT 人群,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,* ITT 人群,主要复合心血管终点预设亚组分析 (5)*,受试者组,风险比（HR）,交互作用P值,西格列汀更优,安慰剂更优,Green JB et al. NEJM 2015; DOI: 10.1056/NEJMoa1501352.,总 结(1),主要复合心血管终点(心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中，或者因不稳
16、定性心绞痛入院)西格列汀与安慰剂相比非劣效达成，未显示优效次要复合心血管终点(心血管死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中)西格列汀与安慰剂相比非劣效达成，未显示优效西格列汀和安慰剂治疗组因心力衰竭入院率无差异西格列汀和安慰剂治疗组严重低血糖事件发生率无差异,总 结(2),西格列汀和安慰剂治疗组感染和因感染死亡率无差异西格列汀和安慰剂治疗组总体恶性肿瘤发生率无差异总体来说，确诊急性胰腺炎事件发生少见，但西格列汀组发生数值上多于安慰剂组（差异无统计学意义）总体来说，确诊胰腺癌事件发生少见，但安慰剂组发生数值上高于西格列汀组（差异无统计学意义）,TECOS是一项心血管安全性研究本研究旨在通过达到相同的血糖水平，以最小化血糖作为混杂因素可能对研究终点事件产生的影响，研究结果显示西格列汀和安慰剂治疗组HbA1c水平仅存在微小差异与西格列汀组相比，安慰剂组患者起始胰岛素治疗，以及需要加用其它降糖药物的比例更高,总 结(3),谢 谢！,
