1、糖皮质激素性骨质疏松症诊疗进展Current diagnosis and treatment for Glucocorticoid-induced Osteoporosis(GIOP),目 录,基本概念,发生机制,防治指南,药物治疗,流行病学,骨质疏松症的定义,是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。,正常骨,骨质酥松,严重骨质酥松,3,骨质疏松的分类,继发性骨质疏松症,由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病,4,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨
2、质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,由于疾病或药物等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病,继发性骨质疏松症,主要发生在青少年，病因未明,特发性骨质疏松症,老年人70岁后发生的骨质疏松,一般发生于妇女绝经后5-10年内,I型：绝经后骨质疏松症,原发性骨质疏松症,II型：老年性骨质疏松症,糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因,GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松,HANSEN L B, VONDRACEK S F. Prevention and treatment ofnonpo
3、stmenopausal osteoporosis J. Am J Health Syst Pharm,2004, 61(24): 2637-2654.,5,GIOP的临床表现,症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同：多数症状隐匿，X片检查时才发现并发骨质疏松症，部分患者诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难，严重者有骨骼疼痛、轻微损伤即可导致骨折主要体征与原发性骨质疏松类似：身高缩短、严重者脊柱后凸、驼背或胸廓畸形原发疾病的临床表现,6,GIOP的特点,GC使用初期即可发生GIOP，GCs应用的最初3个月迅速下降，在第6个月达高峰，此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失,GC剂量越大，骨量丢失越多,GC
4、无安全阈值：即使长期小剂量GC吸入治疗，也可导致多部位骨量丢失,停用GC6个月后骨量可部分恢复，但已发生的相关性骨折不可逆,GIOP,中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志. 2013. 17(6): 363-368.,7,目 录,基本概念,发生机制,防治指南,药物治疗,流行病学,糖皮质激素治疗导致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.2
5、6(1):1-14.,多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%,腰椎BMD流失(%),0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),9,开始糖皮质激素治疗后骨折发生率迅速升高,10,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.M c K e n z i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7:
6、2 2 2 2 - 2 2 2 5,非椎骨骨折发生率(%),1年前,糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3月,3-6月,6-9月,9-12月,2.5mg/天,快速的骨丢失发生在GC开始治疗的最初3-6月骨折危险性增加,这种危险性不依赖于原有的基础病变、 年龄、性别而独立存在的,11,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,长期应用糖皮质激素无症状性椎骨骨折发生率高,椎骨骨折中仅有30有症状，然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高研究显
7、示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37,551例服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg，无后背痛症状的绝经后妇女,无症状性椎骨骨折发生率(%),12,GIO的治疗率低（英国）,van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,糖皮质激素患者使用骨质疏松药物（二膦酸盐、HRT、维生素D、降钙素）的仅占4.0-5.5%,二膦酸盐,雌激素替代治疗（HRT）,2.52.01.51.00.50.0,4.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0,使用骨质疏松药物患者比例（）,高剂量中剂量低剂量,12,维生素D,降钙
8、素,1.51.00.50.0,1.51.00.50.0,使用骨质疏松药物患者比例（）,13,风湿疾病患者GIO防治认知度调查,227名正在口服强的松的风湿性疾病患者（91.2%为类风湿性关节炎患者）接受有关骨质疏松防治的问卷调查,Blalock SJ, et al. Arthritis and Rheumatism. 2005, 53(5):732-9.,问卷调查显示：仅有约1/3的患者曾接受到有关骨质疏松预防方面的建议,n=82,n=60,n=18,n=15,n=14,n=11,n=10,目 录,基本概念,发生机制,防治指南,药物治疗,流行病学,糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失,李雪琼，
9、沈芸. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2011,4(3),15,GC减少钙吸收，增加钙排泄,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失,16,GC抑制成骨细胞介导的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1： 核心结合因子Bcl-2： B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax： Bcl-2相关X蛋白,糖皮质激素通过对成骨细胞功能
10、及生命周期的作用，影响骨骼的形成,17,GC对骨骼局部因子的调节,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,IGF： 胰岛素样生长因子；IGFBP： IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF： 肝细胞生长因子RANKL： 细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 护骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收,18,GC使性激素分泌减少,Alesci S,
11、 et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成,19,GC使肌力下降,Endocrinol,2008,197:1-10,糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关,20,2010年Weinstein报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少,Robert S. Weinstein, Gluc
12、ocorticoids, osteocytes, and skeletal fragility: The role of bone vascularity. Bone 46 (2010) 564570,目 录,基本概念,发生机制,防治指南,药物治疗,流行病学,23,诊断指标包括骨密度低下及/或脆性骨折，有长期使用糖皮质激素的病史有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP依据BMD的骨质疏松症诊断,GIOP的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,GIOP各国防治指南
13、,2012,2001、2010,2006,2013,24,ACR 2010与ACR 2001比较,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum 2001;44:1496503JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,25,ACR 2010：GIOP的评估时机要前移,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care
14、62(11):1515-1526,所有的剂量使用3个月或预期使用3个月（证据水平 C级）,26,生活方式的调整建议和评估（17条推荐意见）,患者接受任何剂量或疗程3个月的GC治疗，均推荐补充钙和维生素D (800-1000IU/天相当于20-25g/天) 。,强调钙和维生素D的基础治疗地位,JENNIFER M. GROSSMAN, et al. Arthritis Care 62(11):1515-1526,27,积极推荐FRAX工具评估患者风险,骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具预测患者10年发生骨折的风险，适用于
15、40-90岁,基本条件年龄性别体重身高,骨折风险因子 父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度,综合评估，计算出骨折相对风险,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,28,FRAX：WHO推荐的危险度评估工具,29,FRAX 对有GC治疗史的绝经后妇女与 50岁男性骨折风险的评估,白人妇女,年龄（年）,非洲妇女,年龄（年）,白人男性,非洲男性,接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险
16、评估表, 采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,30,ACR 2010：GIOP何时开始干预？,一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预，以降低骨折的风险；二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；“对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也不算晚”。,1、Jean-Pier
17、re Devogelaer ,Stefan Goemaere Steven Boonen ,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman ,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg ,Yves Boutsen. Osteoporos Int (2006) 17: 8192、Sambrook PN (2005) Ann Rheum Dis 64:176178 24.,31,绝经前妇女和 50 岁以下男性,对于有生育预期的女性，推荐应用半衰期短的药物,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Ar
18、thritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,32,绝经后妇女和 50 岁以上男性,Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62(11):1515-26.,33,IOF-ECT 2012：FRAX的使用,FRAX中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险， 对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, p
19、ublished online 21 March 2012,34,IOF-ECT 2012：骨折风险评估和管理流程,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012,35,IOF-ECT 2012的治疗路径与ACR类似,绝经后妇女或50岁男性,绝经前妇女或50岁男性,S. Lekamwasam, et al. Osteoporos Int, published online 21 March 2012,36,37,英国GIO防治指南,Bone and Tooth Society, National Oste
20、oporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Royal College of Physicians, London,脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折，包括前臂、腰椎、髋部、肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能，考虑采用非糖皮质激素治疗，如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养，特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟、忌酒如果可能，
21、评估跌倒危险和给予相应的建议,1 脆性骨折史患者的进一步检查：全血细胞计数（FBC）、血沉（ESR）骨骼和肝脏功能检查（钙、磷、碱性磷酸酶、白蛋白、谷丙转氨酶/-谷氨酰转肽酶（ALT/GT）血清肌酐血清促甲状腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白检验同位素骨扫描女性：如果激素状态不明，检测血清促卵泡素（FSH）男性：检测血清睾酮、黄体生成素（LH）、性激素结合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，检查BMD2 根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3 维生素D和钙通常作为辅助治疗。激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗、男性则指睾酮治疗
22、。（L）指该药物被批准用于GIO治疗,38,中国GIOP诊治指南（2006）,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿). 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编. 2006年5月.,对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素D联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素,中国糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识（2013）,中华医学会风湿病学分会.
23、糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识.2013,39,指南的指导意义,目 录,基本概念,发生机制,防治指南,药物治疗,流行病学,基础类药物：钙剂,无机钙-碳酸钙含钙量较高, 但大都溶解度低, 胃肠道刺激极大有机酸钙-葡萄糖酸钙含钙量偏低,而溶解性好,同样也会对胃肠道刺激碳酸钙D3片（钙尔奇）含钙600mg，VD3 125 IU（3.125g）,42,何晓霞,王蕾,柴中平,代易雄,罗刚明. 中国药业,2001,06:3-4.,基础类药物：活性维生素D及其类似物,43,活性维生素D适用于老年人、肾功能不全及1羟化酶缺乏患者,维生素D及活性维生素D类似物,钙尔奇用了能不能用骨化三醇?,1. 用药过量
24、可引起高钙血症，监测血钙、磷浓度2. 由于骨化三醇是现有的最有效的维生素D代谢产物，故不建议其他维生素D制剂与其合用，从而避免高维生素D血症。,44,抗骨质疏松治疗措施,双膦酸盐,性激素替代治疗 （HRT）,降钙素类,甲状旁腺素氨基端片段（PTH1-34),骨吸收抑制剂,骨形成促进剂,氟制剂:小规模临床试验证实可增加脊柱BMD ,尚须进一步验证,45,双膦酸盐,较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和脊柱 BMD, 能降低椎体骨折危险性,对保持骨量最有效 联合应用维生素D制剂可增强双膦酸盐的效果,目前日本、美国及英国及国内均推荐将双膦酸盐用于糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的一线用药,46,双膦酸
25、盐,1代 不含氮的双膦酸盐 依替膦酸钠 氯膦酸钠治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药抑制骨吸收而不影响骨矿化。持续给药有导致软骨病和诱发骨折的可能2代 含氮的双膦酸盐 帕米膦酸二钠 伊班膦酸治疗剂量不阻碍骨矿化3代 具有杂环结构的含氮双膦酸盐 阿伦磷酸钠 利塞膦酸不但消除了正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强,47,阿仑磷酸钠应用注意点,必须空腹一大杯水送服药物，保持至少30分钟 非卧位和不进食对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用 开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素D缺乏肾功能异常患者慎用,恶心、呕吐、腹泻等,不良反应,48,抑制骨吸收明显减轻急性骨折患者的骨痛,降钙素类,美国
26、及我国风湿病学会建议将将其作为GIOP治疗的二线药物,用途：用于长期GCs治疗BMD已降低， 但不能应用双膦酸盐者椎体骨折后有严重骨痛的患者,49,目前临床应用的降钙素多为人工合成的鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物剂型有注射剂和鼻喷剂,降钙素是多肽制剂，使用前需做过敏试验。,注意,降钙素类,50,性激素替代治疗 （HRT）,限于围绝经期妇女雌激素缺乏症状明显者绝经后妇女不适合应用双膦酸盐者男性性激素水平减低的男性患者,尚有争议,可阻止骨丢失，增加脊柱和髋部的BMD,小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可显著增加脊柱BMD ，但需要充分评价前列腺癌的危险性,51,小结：继发性骨质疏松的药物治疗,52,总 结,长期应用糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因糖皮质激素应用导致骨量迅速流失，骨折发生率明显上升GIOP的有效诊断和治疗率较低钙/维生素D：循证证据支持和指南推荐的GIO防治基础药物,
