1、维生素D在肾脏疾病应用中的新认识,会议名称,张晓良东南大学附属中大医院 肾内科,内容纲要,维生素D通过免疫调节防治糖尿病肾脏疾病,维生素D与CKD的研究,维生素D概况,维生素D的生理代谢,维生素D的作用机制,维生素D的应用现状,临床研究,基础研究,维生素D调节免疫细胞防治糖尿病肾脏疾病,维生素D调节细胞因子防治糖尿病肾脏疾病,维生素D调节RAS防治糖尿病肾脏疾病,维生素D的生物学效应,维生素D的代谢,Ann Pediatr Endocrinol Metab, 2013, 18(2):45-54,维生素D生理代谢,钙和磷的吸收、促进骨骼生长钙化,抑制多种组织细胞增殖分化,抑制甲状旁腺激素分泌,牙
2、齿健全,改善糖代谢,图 维生素D的生理作用,维生素D生物学效应,内容纲要,维生素D通过免疫调节防治糖尿病肾脏疾病,维生素D 与CKD 研究,维生素D概况,维生素D的生理代谢及作用,维生素D的作用机制,维生素D的应用现状,临床研究,基础研究,维生素D调节免疫细胞防治糖尿病肾脏疾病,维生素D调节细胞因子防治糖尿病肾脏疾病,维生素D调节RAS防治糖尿病肾脏疾病,CKD患者普遍存在活性维生素D3缺乏，补充维生素D能减轻CKD患者蛋白尿水平,Am J Kidney Dis, 2009, 54(4):647-52.,活性维生素D降低CKD患者住院率和死亡率,Int J Nephrol, 2011:4195
3、24,活性维生素D减少CKD患者蛋白尿,Int J Nephrol, 2011:419524,活性维生素D降低DN患者蛋白尿水平,Lancet, 2010, 376(9752):1543-51.,Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65. Metabolism, 2014, 63(10): 1324-33.,活性维生素D3改善DN大鼠组织病理学损伤，降低蛋白尿水平,内容纲要,维生素D通过免疫调节防治糖尿病肾脏疾病,维生素D与CKD的研究,维生素D概况,维生素D的生理代谢,维生素D的作用机制,维生素D的应用现状,临床研究,基础研究,维生素D调节免疫细胞防治糖
4、尿病肾脏疾病,维生素D调节细胞因子防治糖尿病肾脏疾病,维生素D调节RAS防治糖尿病肾脏疾病,维生素D的生物学效应,维生素D调节免疫细胞防治糖尿病肾脏疾病,巨噬细胞,树突状细胞,1,25-(OH)2D3,T细胞,B细胞,图 活性维生素D调节免疫细胞,1.IL-6、IL-12 2.IL-10 3.DC抑制性受体的表 达抑制T淋巴细 胞增殖甚至促进其 凋亡,1.CD8+T增殖CD4+T增殖2.IL-2、IL-17、IL-21 、IFN-,1.增殖2.凋亡,1.趋化、吞噬抗菌肽2.TLR2、TLR4 3.IL-1、IL-6 、TNF- 4.M1型活化 M2型活化,维生素D调节免疫细胞防治糖尿病肾脏疾病
5、,J Immunol, 2014, 192(9):4210-20.,J Immunol, 2014, 192(9):4210-20.,维生素D抑制炎症反应,J Immunol, 2014, 192(9):4210-20.,维生素D抑制DC成熟,Ann N Y Acad Sci, 2014, 1317:70-5.,维生素D抑制Treg细胞，促进NKT细胞和CD8+T细胞分化,Ann Nutr Metab, 2012, 61:337348.,维生素D降低促炎细胞因子表达，改善胰岛素抵抗,J Immunol, 2015, 179( 3):1634-1647,维生素D3抑制活化B细胞增殖并促进B细胞凋
6、亡,Kidney Int, 2007, 72( 2):193-201.,活性维生素D3抑制DN大鼠MCP-1表达，抑制巨噬细胞浸润，改善组织病理学损伤,活性维生素D3调控巨噬细胞表型，抑制DN进展,Zhang, et al. Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65.,注: 高糖组（25mmol/L葡萄糖），M2模型组（10ng/mL IL-4）;与高糖组比较，aP0.05 （n=3-4）,活性维生素D3逆转高糖诱导的M1活化，促进M2活化,Biomed Res Int. 2015:157834.,维生素D调节细胞因子防治肾脏疾病,1,25-(OH)2D3
7、,VDR与Ikk相互作用,NF-B p65核移位,IB-B2 ,P-Smad2 P-Smad3 ,-SMA FN ,抑制NF-B激活,ICAM-l VCAM-l MCP-1 E-选择素,TGF-1,CTGF ,HGF E-cad ,图 活性维生素D3调节细胞因子,Kidney Int，2007,72( 2) : 193 -201,维生素D调节细胞因子防治肾脏疾病,Kidney Int，2007,72( 2) : 193 -201.,维生素D上调IkB2 蛋白，抑制P65 向细胞核易位，减少NF-B 激活,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-1510,维生素D诱导HGF
8、 mRNA 表达和分泌,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-1510,维生素D抑制TGF-1 诱导的大鼠肾脏间质纤维母细胞-SMA表达,Kidney Int, 2005, 68(4) : 1500-1510,维生素D抑制型胶原蛋白表达,维生素D调节RAS防治肾脏疾病,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II ,醛固酮,肾素,1,25-(OH)2D3,ACE ,1.收缩出球小动脉导致肾内膜跨膜压增高2.降低滤过屏障负电荷、增加内皮细胞通透性4.与高糖协同作用，刺激TGF-、PDGF、PAI-I产生5.抑制细胞内蛋白酶，降低纤维蛋白降解6.抑制近端小管钠转运,TACE,
9、抑制NF-B,抑制RAS,图 活性维生素D3调节RAS,Lancet.2010 Nov 6;376(9752):1521-2.,维生素D与肾素血管紧张素之间的相互作用,Kidney Int, 2010, 78(2):134-9.,维生素D抑制RAS激活,Am J Physiol renal Physiol,2009, 296(5) : F1212-F1218.,活性维生素D抑制高糖环境中系膜细胞及足细胞 NF-B，抑制血管紧张素原表达,活性维生素D3上调DN大鼠足细胞Nephrin和Podocin表达,Mol Cell Biochem, 2015, 399(1-2):155-65.,慢性肾功能不全患者普遍存在维生素D的缺乏活性维生素D3能减轻CKD（包括DN）患者蛋白尿，延缓ESRD进展活性维生素D的免疫调节作用是维生素D防治糖尿病肾病的新机制，也为糖尿病肾病的治疗提供了新思路,小结,谢 谢！,
