1、代谢紊乱与异常子宫出血,主要内容,代谢紊乱 是身体的一种状态 是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性、不协调 的供需不平衡的状态 可以表现为一种物质也可以表现为多种物质的紊乱,代谢紊乱类型营养物质代谢紊乱：糖紊乱，脂肪紊乱，蛋白质代谢紊乱代谢产物代谢紊乱：尿酸代谢紊乱电解质代谢紊乱：高钾、 低钾，高氯、低氯,糖代谢紊乱： 高血糖症与糖尿病 低血糖症 酮症 半乳糖血症,什么是胰岛素抵抗与高胰岛素血症？,胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病全国糖尿病防治组测算的胰岛素抵抗
2、指数HOMA-IR2.69判定为胰岛素抵抗（HOMA-IR=空腹胰岛素空腹血糖22.5）高胰岛素血症：空腹胰岛素85 pmol/L=12.2pmol/L 胰岛素 1pmol/L=1mIU/L6.965,代谢综合征诊断标准,异常子宫出血（AUB） 月经出血超过正常的频率、规律性、持续时间与出血量称为异常子宫出血（即月经失调）,FIGO AUB病因PALMCOEIN系统,研究表明与代谢异常相关的妇科疾病,多囊卵巢综合症 已明确为代谢紊乱性疾病子宫内膜癌子宫内膜增生子宫内膜息肉？,多囊卵巢综合症（PCOS）与代谢异常,糖代谢异常 主要为胰岛素抵抗（IR）及高胰岛素血症 Burghen等(1980年)
3、首次提出IR参与PCOS的病理过程 近期研究方向： 胰岛素受体基因及胰岛素信号传导途径的异常与PCOS及胰岛素抵抗有关脂代谢异常 血脂改变主要有甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)和载脂蛋白（apoB）升高；高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白（apoA1）降低,多囊卵巢综合症与子宫内膜病变,PCOS伴有子宫内膜病变,表1 各组子宫内膜病理改变,张艳芳，韩玉良等 多囊卵巢综合征子宫内膜病变与胰岛素PI3K/AKT、MAPK了ERK信号通路的相关研究，2009,52例PCOS患者按子宫内膜病理结果分为 A组(子宫内膜
4、异常增生及癌变组) 、B组(正常子宫内膜组) 与32例非PCOS对照组比较,PCOS组中19例伴有子宫内膜病变，主要为：单纯性增生、不典型增生及内膜癌变 非PCOS组32例中无子宫内膜增生,PCOS中IR与子宫内膜病理改变,将PCOS组52例按照有无胰岛素抵抗分为 胰岛素抵抗（I组）38例, 无胰岛素抵抗（II组）14例,各组病理改变情况及比较见表,注： A组(子宫内膜异常增生及癌变组) 、B组(正常子宫内膜组),结论：胰岛素抵抗组子宫内膜病变率高于无胰岛素抵抗组,PCOS高发内膜病变的因素胰岛素抵抗 (重要原因)胰岛素样生长因子参与内膜病变雌激素的长期作用病变内膜上基因表达异常肥胖 (仅次于
5、胰岛素抵抗),11刘雪，付译漫等 多囊卵巢综合征与子宫内膜病变相关性探讨,子宫内膜癌与胰岛素抵抗,一、流行病学的研究 胰岛素抵抗（IR）是许多恶性肿瘤发生的危险因素，如子宫内膜癌、乳腺癌 、胰腺癌 、直肠结肠癌等发病均与血浆中高胰岛素水平呈正相关,子宫内膜癌与胰岛素抵抗,Burzawa等对99例子宫内膜癌患者进行了前瞻性研究,Burzawa JK, Schmeler KM, Bevers MW, et al. Prospective evaluation of insulin resistance among endometrial cancer patientsJ.Am J Obstet G
6、ynecol, 2011,204(4):355.e1-7.,结果显示：胰岛素抵抗与子宫内膜癌的发生有一定关系，且两者发生危险关系的OR值不受调整BMI等因素的影响,二、临床研究,Gunter等临床研究指出空腹血清胰岛素水平与子宫内膜癌发生呈显著性正相关胰岛素抵抗-高胰岛素血症与子宫内膜癌的病情发展呈正相关，且独立于雌激素高胰岛素水平是子宫内膜癌发病的独立危险因素,Gunter MJ, Hoover DR, Yu H, et al. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk facto
7、rs for endometrial cancerJ.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008,17(4):921-929.,2011.9-2012.9 某大学妇产科医院就诊的314例患者，包括56例子宫内膜无序增殖（DPE），194例子宫内膜增生（EH），25例I型子宫内膜癌（EC）39例内膜正常女性作为对照组,三、基础研究胰岛素受体与胰岛素受体底物胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白，由亚基及亚基组成，其中亚基是跨膜糖蛋白，起信号转导作用 胰岛素受体底物是一组与胰岛素生物效应调节关系密切 的信号蛋白，是多种受体信号转的底物， 其中IRS -1 和IRS -2 主要
8、介导胰岛素调节物质代谢和调控细胞生长 的作用 子宫内膜癌存在胰岛素受体的过度表达及活化、胰岛素受体底物-1的过度活化，并与不良临床病理特征相关 华绍芳，薛凤霞教授 胰岛素/PI3K/Aki信号传导通路与子宫内膜癌发生关系的研究,PI3K（磷脂酞肌醇3-激酶）通路,胰岛素信号传导 PI3K（磷脂酞肌醇3-激酶）通路和 Ras信号途径 对子宫内膜癌的影响,Ras信号途径,华绍芳，薛凤霞教授 胰岛素/PI3K/Aki信号传导通路与子宫内膜癌发生关系的研究,高胰岛素血症引起子宫内膜癌变的机制,胰岛素抵抗使得子宫内膜局部合成性激素结合球蛋白表达下降，子宫内膜局部雌激素活性大大增强，进而促进子宫内膜增生胰
9、岛素促进子宫内膜雌激素受体（ER）的表达，使雌激素作用增强 胰岛素促进子宫内膜增殖分化胰岛素样生长因子1（IGF-1）有很强的刺激子宫内膜增殖的作用高胰岛素血症能够诱导血管内生长因子的表达从而促进肿瘤内血管的生成 吴桂荣，李群，子宫内膜癌与代谢综合征关系的研究进展，2012,子宫内膜增生与胰岛素抵抗,姜艳华等研究表明胰岛素抵抗或高胰岛素血症与子宫内膜异常增生具有明显的相关性子宫内膜癌与子宫内膜重度异常增生患者空腹血胰岛素显著高于对照组,注：研究组1 子宫内膜腺癌 研究组2 子宫内膜重度异常增生 对照组 正常内膜,姜艳华，孙立新，陈咏健，等F 胰岛素及其受体与人类子宫内膜异常增生的关系 22 例
10、分析 中国实用妇科与产科杂志,Weiwei Shan 等研究表明代谢异常不仅与I型子宫内膜癌有关，还与子宫内膜增殖与子宫内膜增生有关研究表明体质指数、高密度脂蛋白、空腹血糖和空腹胰岛素与子宫内膜增生性病变密切相关胰岛素抵抗指数是子宫内膜增生性病变的独立危险因素代谢异常广泛存在于子宫内膜增生性病变及子宫内膜增生紊乱中，代谢异常(代谢综合征）很可能是子宫内膜增生性病变发生的关键因素,Weiwei Shan a,b,1, Chengcheng Ning a,b,1, Xuezhen Luo Hyperinsulinemia is associated with endometrial hyperpl
11、asia and disordered proliferative endometrium: A prospective cross-sectional study单伟伟，罗雪珍等 代谢异常与子宫内膜增生性病变的关系,王艳杰，陈晓军等研究表明血清脱氢表雄酮（DHEA）及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)联合检测能有效评估子宫内膜增生过长患者的病变程度IatrakisG等研究表明血清胰岛素水平升高在子宫内膜增生过长病变中起重要作用 机制为直接刺激卵巢间质细胞生成雄激素过多,同时自身也能在酶的作用下转变为雌激素,并上调子宫内膜组织中的雌激素受体的密度,王艳杰，陈晓军 血清性激素及胰岛素水平与子宫内膜
12、增生程度的相关分析IatrakisG,Tsionis C,Polycystic ovarian syndrome ,insulin resistance and thickness of the endometriumJ2006,胰岛素抵抗病因,1.遗传性因素胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变（如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等）2.肥胖肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖,3.疾病 长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等4.肿瘤坏死因子
13、a（TNF-a）增多 TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症5.其他：瘦素抵抗和脂联素水平的降低或活性减弱，骨骼肌细胞内甘油三酯含量增多，B细胞内胆固醇积聚过多造成其功能减退。近年来尚发现脂肪细胞分泌的抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升,代谢综合征治疗,减轻体重,减轻胰岛素抵抗,1.减肥2.运动3.二甲双胍和胰岛素增敏药噻唑烷二酮类药物,改善血脂紊乱,调脂治疗在代谢综合征中的作用很重要，常见药物有贝特类和他汀类。,1.饮食调节合理饮食，控制总热卡量，减低脂肪摄入。对于25BMI30者，给予每日1200kcal
14、（5021千焦）低热量饮食，使体重控制在合适范围。2.运动锻炼适当体力活动和体育运动，提倡每日进行轻至中等强度体力活动30分钟,胰岛素抵抗的治疗,加强体育锻练改善饮食结构药物治疗 噻唑烷二酮药物 如罗格列酮、吡格列酮,子宫内膜癌,妇科恶性肿瘤保留生育功能临床诊治指南保留生育功能的治疗1.大剂量高效孕激素治疗2.其他方法：GnRH-i ；左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG4US）3.合并症的全身综合治疗：减肥，降脂，诊断和治疗糖尿病,I型子宫内膜癌预防二甲双胍改善胰岛素抵抗，积极治疗子宫内膜病变胡赛男，丰有吉 糖代谢异常与子宫内膜癌关系的研究进展 国际妇产科杂志2014年4月,1.激素避孕药（HCs）,2.生活方式调整,饮食控制 增加运动 减轻体重,3.二甲双胍,4.胰岛素增敏剂,肌醇和噻唑烷二酮,多囊卵巢综合征治疗,对于月经紊乱多毛痤疮,Session等报道对单纯孕激素治疗6个月无效的复杂型增生伴局部不典型增生子宫内膜患者，经孕激素联合二甲双胍治疗1个月后再次诊刮结果转变为增殖期子宫内膜,子宫内膜增生治疗,SessionDR,KalliKP,TummonIS.Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent J,
