1、生物制剂的应用进展,临床免疫学的历程,微生物疫苗 消灭了很多传染性疾病免疫诊断技术 提高了传染病、肿瘤和免疫性疾病的认识和诊断水平免疫靶向治疗 给我们带来了什么？,Nature Immunology (9): 759-761 (2001),自身免疫性疾病的发生机制,针对发病机制中的一定环节主要药物是生物制剂(蛋白质)单克隆抗体可溶性生物因子受体生物因子本身调节细胞（T细胞、B细胞等）生物疫苗,“生物靶向治疗”概念,生物靶向制剂发展史：,风湿性疾病治疗中在研的靶点,T cell targets:Anti-CD3Anti-CD4Anti-CD40LCTLA4-IgB cell targets:An
2、ti-CD20Anti-CD22Anti-B7Anti-BLysTACI-IgLJP394,Cytokine targets:Anti-IFN (a or g)Anti-TNFaAnti-IL6RAnti-IL-10Complement system targets:Anti-C5C3 convertase inhibitor (Crry-Ig)Regulatory cell targets:CD4+CD25+ T cellsStem cell transplantation,全球(待)上市的TNF拮抗剂,TNF在类风关中致病机理,什么是TNF-,TNF-是一种具有多种生物学活性的细胞因子,主
3、要来源于单核细胞和巨噬细胞。T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞及内皮细胞在一定条件下也能产生。成熟TNF-分子量为17KD,以三聚体形式与细胞表面的TNF受体(TNFR)结合,介导多种生物学活性。正常水平的TNF-可以参与抵抗细菌、病毒和寄生虫的感染,促进组织修复,引起肿瘤细胞凋亡等。TNF-在体内的大量产生和释放则会破坏机体的免疫平衡,与其他炎症因子一起产生多种病理损伤,如类风湿性关节炎(RA)。应用TNF-的拮抗剂降低疾病中的TNF-水平,为疾病的治疗提供了一种新的途径。,TNFa是RA 关节损伤的重要炎性因子,Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;
4、344:907-916.,促炎因子与抗炎因子的“平衡”,TNFa受体阻滞剂的作用机制,竞争性地结合肿瘤坏死因子（TNF），阻断免疫细胞的信号传递，从而抑制肿瘤坏死因子活性，调节炎症反应过程,依那西普 ( etanercept ),为一可溶性TNF受体，可中和TNF的体内活性单独使用与MTX疗效相当，副作用小于MTX目前疗效最为肯定的生物制剂,用法、规格与价格,成人推荐剂量：25mg/次，用1ml注射用水溶解，皮下注射，2次/周儿童0.8mg/kg.w规格:25 mg/支零售价：670元/支,依那西普适应症（etanercept FDA 批准）,1998类风湿关节炎（2005 中国）1999幼年
5、型类风关（唯一批准的药物）2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎（已报批）2004 银屑病（已报批）,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）,与传统DMARDs比较,美国ACR类风关治疗指南（2002年修订）。 Arth & Rheu, Vol 46, No 2, (2002), pp328-346,与传统DMARDs比较,传统治疗方法不能阻止RA的病情进展,生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆
6、转,Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次TSS:Total Sharp Score*p.05, etanercept vs MTXp.05, combination vs MTXp.05,combination vs etanercept,*,*, , ,SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE: 3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509,生物制剂的使用 死亡
7、率下降,美国从1998 2005: 生物制剂使用达 40%,Michaud et al. Presented at: EULAR 2006. Amsterdam,the Netherlands. Abstract FRI0090.,Percentage of RA Patients Using Medication in Average Month,对生物靶向治疗的看法,应用与否反映医院的专科治疗水准肯定的疗效和费用高昂的矛盾变通的治疗方案可能是目前解决问题的方法剂量的掌握疗程的掌握以其作为早期病情控制的桥梁伍以传统的DMARDs，可进可退改善患者的治疗观念可调动其配合力度,问题1：为何早期使
8、用生物制剂？,损伤是早期RA的临床表现之一RA治疗的“窗口期”,损伤是早期RA的临床表现之一,常规检查难以早期发现RA的骨质破坏,RA损伤的检查需要敏感的方法MRI,早期RA：治疗的理想窗口（DMARDs）,早期治疗：病情改善更理想(Etanercept),问题2：轻中度患者和重度患者哪种疗效好？,轻中度患者疗效好 RA的后期损伤不单独是免疫本身的因素 治疗已经错过“窗口期”,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,轻中度RA患者疗效明显好于重症患者,问题3：TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？,可抑制破骨细胞的活性，抑制骨破坏的进程。,破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一,RANKL/RANK/OPG信号通
9、路,RANKL： 核因子KB受体激活剂配体RANK： 破骨细胞表面RANKL的受体 OPG： 成骨细胞产生骨保护素,TNF通过RANKL使破骨细胞活性增加,TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏,Christopher T. et al. J. Clin. Invest. 111:821831 (2003). 821832,Etanercept 抑制破骨细胞产生,p0.05,未用OPG刺激,OPG,OPGENT,Etanercept ：OPG增加， RANKL表达减少,RA病人，n=9，Eternacept, 25mg/biw,治疗前和治疗后9周，取滑膜,ARTHRITIS & RHEUM
10、ATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 7681,Etanercept+MTX抑制骨破坏的典型案例,患者出生日期：1947.04.20RA确证年份： 1998,治疗前,治疗2年后,ETN+MTX，3年后骨侵蚀得到修复,L. SILVA et.al. Rheumatology 2008; 1 of 2,问题4：如何用药,剂量：足量！ 初始疗程：三个月？ 联合传统的DMARDs？是！ 如何维持治疗？,1000,100,10,1,0.1,4,0,8,12,16,20,24,Weeks,Concentration (g/mL),TNFa拮抗剂的药代动力学,q8w,
11、 every 8 weeks; EOW, every other weekSimulations are based on Zhou H, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42:267276 for etanercept; St Clair EW, et al. Arth Rheum. 2002;46:14511459 for infliximab; and data on file at Abbott for adalimumab,3个月疗效达到平台，治疗3年持续有效,Ann Rheum Dis published online 15 Mar 2
12、006,联合用药：一年后关节SHARP评分变化,D van der heijde et al. the TEMPO trial. Lancet.2004 Feb 28;363(9410):675-81,联合用药：效果更好(Adalimumab),MTX：7.520 mg/w 可以更改传统DMARDs的种类： LEF，HCQ，SASP 可以联合皮质激素,联合用药的种类,如何维持治疗？ 继续？ 减量？ 停用？,问题5：无效怎么办？,一种生物制剂无效可换用其它生物制剂 联用二种以上的生物制剂，有风险！,换用其它的TNF拮抗剂仍然有效,B细胞作为抗体生成细胞的前体B细胞作为抗原递呈细胞和T细胞的激活细
13、胞B细胞产生促炎症细胞因子T细胞在RA滑膜中的聚集和活化需要B细胞的参与,B细胞在RA中的作用,针对B细胞的生物靶向治疗,抗CD20单抗(Rituximab, RTX)抗BlyS抗体(Belimumab)抗CD22抗体(Epratuzumab)BLyS受体融合蛋白(TACI-Ig, Br3-Fc),Rituximab 治疗TNF 拮抗剂无效的患者,问题6：产生抗生物制剂抗体，影响疗效？,根据抗体的种类，影响疗效程度不同,抗IFX抗体会影响IFX治疗RA患者的疗效,抗抗体阴性患者（20/29）,抗抗体阳性性患者（8/22）,EULAR疗效达标患者百分比,51例患者经IFX+MTX治疗1年后，抗I
14、FX阳性率为43%(22/51),P = 0.04,抗IFX抗体最高水平(AU/mL),治疗有效患者,治疗无效患者,42,9,Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:711-5.,放免法测IFX抗体,P = 0.025,IFX治疗AS欠佳与抗IFX抗体有关,de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis.2007;66:1252-4.,血清IFX波谷浓度(mg/L),治疗有效患者(n=21),治疗无效患者(n=17),8.2,6.3,依据ASAS20，54周时有效与无效患者IFX血清浓度,54周时抗IFX抗体阳性与阴性患者AS
15、AS20达标率,抗IFX抗体(-)患者,抗IFX抗体(+)患者,74%,9%,ASAS20达标率(%),使用IFX6周即可发现抗IFX抗体12周出现抗Fab抗体,Svenson M, et. al. Rheumatology.2007;46:182834.,抗IFX抗体(B/T%),抗Fab抗体(B/T%),治疗月数,治疗月数,抗IFX抗体阳性与IFX输液反应有关,Paolo Campia,et al. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2007, 7:393403,治疗6个月后，IFX应答率下降,Finckh A, et a
16、l.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.,联用MTX或加大IFX剂量可以抑制抗IFX抗体的产生,Maini RN, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1552-63.,抗IFX抗体阳性患者百分比,IFX 1mg/kg,IFX 3mg/kg,IFX 10 mg/kg, 不联用MTX 联用MTX,TNFBA剂量增加-时间曲线,Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.,治疗1年后，IFX剂量平均增加12%（增幅：24 mg/2月 或3.01 mg/w) 治疗2年后，IFX剂量平均增加18%（增幅
17、：37 mg/2月 或4.60 mg/w) ETN或ADA的剂量增幅呈负增长趋势,剂量增加导致费用增加而且增加不良反应发生风险,Stern等12004年报道IFX治疗1年后北美人群剂量平均增加为36%, 高于Finckh等2006年报道瑞士人群的12%Gilbert等22004年报道美国人群因IFX剂量递增而每年多支出25%药费IFX剂量越高，发生AE风险也高 (CHF患者死亡率、肿瘤、感染更多见于高剂量组) 3,4,Stern R, et al. J Rheumatol 2004;31:153845Gilbert TD Jr, et al. BMC Musculoskelet Disord
18、2004;5:36van Vollenhoven RF, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:426-30Neven N, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:6456.,ETN的免疫原性不影响AS疗效,ETN血药浓度(mg/L),治疗有效,疗效欠佳,2.7,3.0,3月后治疗有效组与疗效欠佳组外周血ETN水平,治疗3月后有76%达到起效标准,de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis. 2008. doi:10.1136/ard.2008.089979,依纳西普获得性耐药发生率低，更经济,随疗程延长，依纳西普的剂量增幅呈负
19、增长趋势 1,1. Finckh A, et al.Ann Rheum Dis. 2006;65:746-52.,依纳西普获得性耐药发生率低，更经济,美国大型医保研究表明，依纳西普很少发生增加剂量 1,1. Engel-Nitz NM, et al. Ann Rheum Dis 2007;66(Suppl II):260,不同TNF-拮抗剂的人源化程度不同,单抗类TNF拮抗剂1,TNF受体-Fc融合蛋白,1. Stamatis-Nick C, et al.J Allergy Clin Immunol 2005;116:721-9.2. Graves JE, et al. J Am Acad D
20、ermatol 2007;56(1):e55-79.,中和性抗体与非中和性抗体的产生,人鼠嵌合型单抗,可变区（功能区）,问题7：副作用,较传统DMARDs明显轻，可控制,感染：结核,增加结核的易感性或潜在结核活动危险潜在结核的临床表现可能不典型在使用infliximab和adalimumab的患者中报告的结核病例多于etanercept使用TNFBA之前筛选可减少结核活动危险应做皮试？拍X线胸片？,抗TNF治疗过程中防治TB,不停用:有案例支持,1. 专家建议: 停用2. 视病情需要, 在抗TB治疗1个月后启用TNFBA,全血 IFN- 检测：QuantiFERON-TB Gold Test
21、QuantiFERON-TB Gold In Tube Test,澳大利亚Cellestis公司,T-Spot.TB: “6个简易步骤”,总感染发生率无差异,ARTHRITIS & RHEUMATISM，54（8）2006，23682376,其它感染：不肯定,尚未证实高于DMARDs 或糖皮质激素其感染的发生率：0.05-0.06/(患者年)，DMARDs：0.03-0.09/(患者年),肝炎,不清楚：在慢性乙肝和丙肝患者中的长期安全性和疗效TNFBA对病毒载量无影响，不增加不良事件发生率，症状和肝功能试验有改善,问题8：适应症和适应症外的应用,适应症（etanercept FDA 批准）19
22、98类风湿关节炎 （2005 中国）1999幼年型类风关（唯一批准的药物）2002银屑病关节炎 2003强直性脊柱炎 （已报批）2004 银屑病（已报批）,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,Baseline,Week 12,强直性脊柱炎,1. Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis 2005;64:130510.,基线时,治疗6周后,依那西普显著改善AS脊柱炎症,成像技术：T1/Gd-DTPA,牛皮癣性关节炎,治疗前,2周后,依那西普治疗11周后关节及皮损的改善云南省一院风湿科提供,依那西普治疗11周后关节及皮损的改善云南省一院风湿科提供,让所有关节疾病患者有一个幸福美好的未来！,让我们携起手来,谢谢！,
