1、胰岛素治疗总论,糖尿病的综合治疗,饮 食,药物,运动,糖尿病教育,糖尿病监测,胰岛素世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为5734道尔顿A链：21氨基酸；B链：30氨基酸酸性，等电点为5.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导的,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合
2、使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生,胰岛素的历史,1889年 胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年 制备出胰岛素 -Banting和Best1926年 重结晶胰岛素 -重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年 PZI -与
3、鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年 NPH -N,中性; P,鱼精蛋白; H,Hagedorn-发明者,胰岛素的历史,1961年 中性胰岛素1970年 单峰胰岛素 -胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的 发展(层析技术)1973年 单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术1980年 半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术1981年 生物合成人胰岛素 -基因重组(rDNA)1992年 胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM) -长效类似物：NN304,药用胰岛素的研究进展,从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，而免疫原性不断下降从动物胰脏提
4、取发展到生物合成人胰岛素由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列生物合成人胰岛素类似物成功给药方法的改进，如胰岛素笔,胰岛素特充装置及胰岛素泵。,药用胰岛素种类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素 胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,28,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）,物种、纯度、PH值可影响药用胰岛素抗体的形成,基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性,抗体浓度（0.1u/l）为阳性,使用单组份猪胰岛素治疗（n=48）,使用单组份人胰岛素治疗（n=15）,IgG胰岛素抗体（u/l
5、）,IgG胰岛素抗体（u/l）,0.1,0.3,0.9,0.7,0.5,0.3,0.1,0.9,0.7,0.5,Peacock I.et al。 The Lancet, January 1983: 149-152,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物： 诺和锐特充 短效胰岛素 可溶性胰岛素: 诺和灵 R 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素， NPH：诺和灵 N 长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : 诺和平,诺和灵人胰岛素系列,诺和灵 Novolin,诺和灵人胰岛素的生产过程,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性
6、最低 副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性,短效人胰岛素,中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,中效人胰岛素,低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：1.5小时最大作用时间：4至12小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,预混人胰岛素,
7、双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射,起始作用时间：0.5小时最大作用时间：2至8小时作用维持时间：24小时,通过辩别颜色就可以选择诺和灵的种类,短效诺和灵R 黄色,中效诺和灵N 绿色,预混诺和灵30R 红棕色,预混诺和灵50R 灰色,胰岛素的储存,避免日晒 2-8冷藏 不要冰冻,诺和灵胰岛素的有效期,28C瓶装胰岛素，可以保存2年半笔芯胰岛素，可以保存2年半 室温（25C） 瓶装胰岛素，保存6周 笔芯胰岛素，保存4周,胰岛素的携带,避免阳光直射 避免用干冰 避免长时间振荡 需准备备用的胰岛素 乘飞机时不能将胰岛素放在托运行李中，要随身携带,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病
8、口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能异常 妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠） 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）,治疗目的,缓解高血糖引起的症状 预防大血管和微血管并发症 防治严重代谢紊乱 改善生活质量，延长寿命,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应,胰岛素初始剂量的确定与分配,一般从每日1824 单位开始三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量48单位或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）10睡前剂量占全日总剂量20%
9、以内，一般不超过20单位开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化,胰岛素治疗方案的调整（一）,主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后2小时血糖，必要时监测其他时间点监测频率：1/日2/周1/周1/2周1/月调整频率：酌情2/周1/周1/2周1/月调整幅度： 每次调整26单位，全日调整20单位减量幅度PZI剂量餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐住院时 / 出院后方案的调整,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意,1型糖尿病胰岛素治疗,注意
10、:1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低, 波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6. 进食少，适当减少胰岛素量, 避免低血糖7. 应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,1型糖尿病胰岛素治疗方案(一),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R(瓶装，笔芯，特充) 或诺和锐 （特充）,诺和灵 N(瓶装，笔芯，特充),诺和灵 R或诺和锐 20-45% 早餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 午餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30% 晚餐前30分钟诺和灵 N 20-3
11、0% 睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,预混型胰岛素类似物（诺和锐 30特充 ）预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(二),诺和锐30特充=1/2日剂量 早餐前010分钟注射 诺和锐30特充=1/2日剂量 晚餐前010分钟注射 诺和灵 30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术
12、、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低高糖对 -细胞的毒性作用,在2型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPH ，FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,口服降糖药加睡前基础胰岛素使用,Basal +口服药
13、 NPH 睡前70/30 晚餐前Glargine 睡前根据FPG调整 FPG 140 4 120 FPG 140 2 达标 FPG 8 mmol ( 144 mg)3次，+4单位FPG 6 mmol ( 108 mg)3次，+2单位,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4
14、.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,睡前胰岛素(B Ins)联合口服药或上午胰岛素的治疗效果,SU+Ins,Met+Ins,SU+Met+Ins,Ins(一天两次）,HbA1c（%）,Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96,-5,-4,-3,-2,-1,0,补充疗法治疗2型糖尿病的评价,口服抗糖
15、尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效,胰岛素替代治疗,胰岛素替代治疗,理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐N 四次注射法 R，R，R，N或 诺和锐N ，诺和锐，诺和锐，诺和锐N 基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生,胰岛素用量估计,1型糖尿病 0.51 U
16、/ kg / 日2型糖尿病 1.0 U/ kg / 日,目前短效胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差,临床需要起效更快的胰岛素制剂速效胰岛素类似物,速效胰岛素类似物-诺和锐,目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和 代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换 替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短,Pro,-Asp,诺和锐,胰岛素类似物Insulin Aspart的特性,独特的人胰岛素
17、类似物使用基因技术重组而成B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨酸 (Asp)所替代，减少六聚体聚合反应比常规胰岛素吸收更为迅速可以安全有效地应用于CSII,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果 低血糖发生较少 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,预混速效胰岛素类似物,将速效胰岛素类似物与精蛋白结晶的胰岛素类似物预混，分别补充餐时胰岛素和基础胰岛素保持速效胰岛素类似物起效快的
18、特点，补充糖尿病患者早期相胰岛素不足，有效控制餐后血糖提供平稳的基础胰岛素补充,预混速效胰岛素类似物诺和锐30,含30%门冬胰岛素，70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素作为人胰岛素30R的替代产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险适合于大多数2型糖尿病患者,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,诺和锐 30,目前中效人胰岛素的不足,以结晶态存在，注射前需要混匀皮下也是晶体状态，溶解吸收不稳定有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖,理想的基础胰岛素补充应该是可溶性制剂，吸收稳定，药
19、代动力学曲线平缓无峰长效胰岛素类似物,长效胰岛素类似物,诺和平可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。 诺和平 -白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖,慢作用长效胰岛素类似物-Insulin detemir（诺和平）,Insulin Detemir作用机理,HSA: 人血清白蛋白,扩散,吸收,受体作用,胰岛素治疗的里程碑,动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物,抗原性,更符合生理的胰岛素分泌模式,胰岛素治疗的不良反应,低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药,注射部
20、位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意经常更换注射部位,注射部位的反应,动物胰岛素注射后的反应,注射角度诺和针30G8mm,儿童和消瘦成年人,正常体重成年人,肥胖成年人,45 角腹部或大腿捏起皮摺,90 角腹部或大腿捏起皮摺,90 角大腿: 捏起皮摺腹部: 不需捏皮摺,胰岛素注射系统的发展,老式玻璃注射器： 20年代末期开始是用普通注射器注射的，当时已有玻璃注射器+金属针头。,金属注射笔： 1925年，诺和诺德公司生产出世界上第一只胰岛素专用注射器。,一次性普通注射器： 20世纪70年代，国外开始使用一次性塑料注射器+金属针头注射胰岛素； 国内80年代起也逐渐开始采用一次性
21、塑料注射器代替普通1ml玻璃注射器注射胰岛素；,胰岛素注射专用笔 1985年诺和原型笔上市,1987年诺和笔上市,诺和诺德,诺和笔 3注射系统:,简单、方便、准确、无痛！,为什么研制胰岛素注射系统而不是简单的注射器,患者对传统胰岛素注射的顾虑在依从性上注射器的局限性注射胰岛素的准确性,患者对传统胰岛素注射的顾虑,疼痛 害怕注射器和针头 低血糖症（由剂量不准确引起的） 不方便 影响正常工作和生活,在依从性上注射器的局限性,胰岛素剂量不准确 消毒繁锁 窘迫 胰岛素的损失,注射胰岛素的准确性,注射剂量准确性的研究1,2520151050,病人40岁,护士,相对误差(%),注射胰岛素的准确性,注射剂量
22、准确性的研究2,注射胰岛素的准确性,剂量错误的发生率较高 糖尿病护士、在抽取准确剂量的胰岛素时，同样会有一些困难 糖尿病患者总体上并未意识到他们所注射的胰岛素剂量是不准确的使用诺和笔可消除普通注射器造成的误差,笔形胰岛素注射器使用情况,各国家胰岛素注射系统使用情况,在波兰有97的患者使用笔形胰岛素注射器,在中国有48的患者使用笔形胰岛素注射器,使用笔形胰岛素注射器的比例,特充注射系统（FlexPen）,R,N,30R,胰岛素注射系统的进展趋势,更简单的胰岛素注射系统 预填充型胰岛素注射笔，将胰岛素和注射笔合二为一，无需更换笔芯，更加易学易用。,特充注射系统（FlexPen）,更安全的胰岛素注射
23、系统安全的剂量双向调节装置，并有清晰的声音提示超大剂量显示窗，剂量显示清晰注射时所设定的剂量不会超过笔芯中剩余的胰岛素量，确保注射准确的剂量,特充注射系统（FlexPen）,;,特充能够减轻新开始胰岛素治疗患者的心理性抵抗 ,提高患者对胰岛素治疗的顺应性,特充注射系统（FlexPen） 胰岛素初始之选,作为预填充型的胰岛素注射系统，特充易教易学易用，能够大大减少医生和患者教笔和学笔的时间,特充注射系统（FlexPen） 胰岛素初始之选,92%的糖尿病患者认为特充更容易学会和使用96%的专业医生和护士认为特充更容易教会患者使用,特充执握性研究结果,诺和诺德胰岛素注射系统,胰岛素泵,持续性皮下胰岛
24、素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量,外挂式胰岛素泵：Insulin pumps - external,植入式胰岛素泵：Insulin pumps - implantable,BuccalOne system “Oralin”under development by Generex / Eli Lilly / DelRxPharmacokinetics claimed to be similar to Humalog,Concerns about enhancer safety issues and variabilityCommercialisat
25、ion not likely until after 2010,其他尚不成熟的胰岛素给药方式,粘膜给药,Trans dermalSkin perforation (e.g. micro-needles) and enhancement (e.g. iontophoresis) is neededClinical relevant basal insulin delivery obtained in hairless guinea pigs (Altea and ALZA)Commercialisation not likely until after 2010,透皮给药,无针注射器-Jet i
26、njection,作用机理：通过高压喷头将胰岛素压过皮肤通过渗透作用进入皮下药液均匀达到皮下组织,No needleBig, heavy, expensive devicesComplex handlingDose uncertainty (wet shots and varying injection depth)BrushingLimited use and not supported by FDA,特 点：,诺和诺德：AERx肺吸入胰岛素给药系统,使用方便 给药剂量可精确到1个单位 剂量精确给药 避免针头注射,弥散分布到气管、支气管、肺泡,闭环系统-1,Biostator (Life S
27、cience Instruments)GCIIS (Glucose Controlled Insulin Infusion System)床旁使用，仅供科研用,正在试验中、像心脏起搏器一样将血糖监测头经中央静脉植入心脏颈将冰球大小的胰岛素泵植入腹腔通过外界仪器遥控给药剂量泵中内置3个月的胰岛素量血糖监测头的寿命1-2年， 但泵的寿命10年左右,闭环系统-2,胰岛素口服毫微囊,Intestine,Insulin-MCP,闭环系统,展 望, near term (1-3 years),粘膜给药口服胰岛素透皮给药系统,持续血糖检测系统,血糖检测-胰岛素注射系统,自动化血糖检测系统,非创伤性持续血糖检测系统,肺吸入胰岛素,自动血糖调控系统, medium term (3-10 years), long term - high risk (10+ years),Summary,
