1、结缔组织病相关肺动脉高压的诊治策略,赵久良 王迁 李梦涛 曾小峰 北京协和医院风湿免疫科,CTD-PAH的诊治策略,肺动脉高压不容忽视肺动脉高压多重发病机制肺动脉高压早诊、早治“双重达标”治疗策略SLE-PAH规范化治疗,PAH血流动力学定义,PAWP 15 mmHg,Mean PAP 25 mmHg,PVR 3 Wood units,PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance,Definition of PH,Defini
2、tion of PAH,Mean PAP 25 mmHg,Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.,Chest, 2010, 138(6): 1383-94.,CTD是相关因素所致PAH的首要原因美国REVEAL注册研究,2967例PAH患者，IPAH-1251例，CTD-PAH 641例,CTD是相关因素所致PAH的首要原因欧洲Bosentan上市后研究,Eur Respir J, 2007, 30(2): 338-44.,CTD在PAH领域的重要地位,系统性红斑狼疮（SLE）的患病数居于首位,PAH是CTD不容忽视的合并症,中
3、华风湿病学，2006年，10（2）：97-100,来自中国的数据：EUSTAR,2009年北京协和医院加入EUSTAR序贯入组SSc 130例患者常规UCG筛查，RHC证实30例PAH,来自中国的数据：CSTAR,PAH是CTD不容忽视的合并症,PAH是严重影响CTD患者预后的危险因素,McLaughlin VV, et al. Chest, 2004;126:78,I类PAH 中不同原因的预后,CTD-PAH患者的预后极差,Kawut SM, et al. Chest 2003, 123(2): 344-50.,回顾性队列研究，纳入33例肺高压患者及22例SSc相关性肺动脉高压患者，此前接受
4、过肺动脉导管及血管扩张试验，接受地高辛、华法林和持续静脉应用依前列醇治疗，两组患者血液动力学指标类似，随访生存期。结果示SScPH患者1年生存率明显低于PAH患者。,风险人群：,一年生存率估计值： 55% (95% CI，26-76%),一年生存率估计值：84%(95% CI，66-93%),SSc预后：-ILD vs. -PAH,Rheumatology 2009;48:iii25iii31,PAH已成为SSc患者的主要死因,Ann Rheum Dis, 2007, 66(7): 940-4.,PAH是SLE的重要死因,北京协和医院1986年1月至2006年11月SLE住院患者 2558例N
5、o.4 （13.8%）,CTD-PAH是一种常见的临床病理生理综合征,Normal,PAH的病理生理机制,20,CTD-PAH复杂性：肺血管病变,SSc-PH微动脉病变,SSc-PH微静脉/毛细血管病变,CTD-PAH复杂性：心肌病变,心肌微血管病变,心肌纤维化,CTD-PAH复杂性：肺间质病变,SSc PHILD,CTD-PAH：复杂的发病机制,Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 854941.,血管重构,原位血栓形成,基质重构,长期血管挛缩,平滑肌细胞功能异常,内皮细胞功能异常,胶原沉积,CTD-PAH的早期筛查、早期诊断,PAH的临床特点,起病隐匿，临床症状无特异
6、性进展迅速，往往发现已经中晚期问题1：什么样的患者容易罹患PAH？问题2：如何做到早期筛查，早期发现？,高度警惕CTD-PAH相关的表观特征雷诺现象&指端血管炎,高度警惕CTD-PAH相关的血清标志抗RNP抗体,Rheumat Int. 2011, Mar 25. Epub,SLE-PAH的相关危险因素,SLE-PAH：临床特点分析,Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.,SLE-PAH的相关危险因素,Lupus, 2013, 22(11): 1192-9.,PUMCH单中心研究,SLE-PAH危险因素筛查单中心研究,SLE-PAH危险因素筛查单中心研究,34,SSc-PAH
7、高危因素筛查研究,35,SSc-PAH：临床症状与体征,RP，雷诺现象；DU，指端溃疡；PF，肺纤维化；GERD，胃食管返流病,36,SSc-PAH：抗核抗体谱ANA,ANA，抗核抗体；dsDNA，抗双链DNA抗体；Sm，抗Sm抗体；RNP，抗RNP抗体；SSA/SSB，抗SSA/SSB抗体；Scl-70，抗Scl-70抗体；ACA，抗着丝点抗体,37,SSc-PAH：肺功能PFT,38,SSc-PAH：多因素Logistic回归分析,DETECT研究两步法,DETECT研究两步法,DETECT研究两步法,CTD-PAH的诊治策略,强调“早期筛查”“双重达标”理念,改善预后的关键早期干预,改善
8、预后的关键早期诊断,早期诊断可延长PAH患者的存活期,CTD的确诊可促使更早筛查PAH,CTD-PAH的双重达标治疗理念,PAH的达标治疗理念,Eur Respir Rev, 2010, 19(118): 272-8.,SLE需要引入达标治疗的理念,特别重视！,双重达标的策略：早期应用,一重达标：控制CTD,一重达标：控制CTD,一重达标：控制CTD,Lupus, 2011, 20(10): 1047-56.,SLE-PAH早期治疗,SLE-PAH：可治愈的PAH？,SLE-PAH早期干预,有效人数104例失访2例,随访时间6月,SLE诊断,PUMCH单中心研究,死亡14例,达标41例,SLE
9、-PAH早期干预研究,SLE-PAH早期干预研究,双重达标的策略,双重达标的策略,Arthritis Rheum, 2008, 58(2): 521-31.,问题：所有CTD？治疗的时机？,Chest, 2006, 130(1): 182-9.,CTD-PAH的免疫治疗不应放弃,糖皮质激素及免疫抑制剂合理应用！疾病的取向：SLE/pSS病程的取向：early-stage全身活动性的取向：activity肺动脉高压可逆性的取向：reversible,CTD-PAH的免疫治疗并非万能,肺动脉高压的治疗进展适时联合！疾病的取向：SSc/MCTD病程的取向：end-stage全身活动性的取向：inac
10、tivity肺动脉高压可逆性的取向：irreversible,二重达标：积极治疗PAH,二重达标：积极治疗PAH,二重达标：积极治疗PAH,二重达标：积极治疗PAH,68,PAH新药：鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat,69,PAH新药：Macitentan与Serephin研究,Macitentan：一种ETA高组织亲和性长效非选择性拮抗剂Seraphin试验采用联合终点：TTW临床事件决定研究进程大样本：742例长期：96周CTDPAH：占30.5%亚洲人群：27.7%,70,PAH新药：Macitentan与Serephin研究,PAH新药：曲前列素-前列环素类似物,PAH新药： 瑞莫
11、杜林72h内血流动力学改变,73,PAH新药：Selexipag与Griphon研究,高选择性长效口服环前列腺素IP受体激动剂允许靶向药物联合治疗：ERA，PDE5采用联合终点：TTW大样本：1156例长期：临床事件决定研究进程，平均0.73.8年PAH患者的死亡率事件风险降低39%目前已经在欧洲申请上市（Uptravi）,CTD-PAH的靶向治疗新策略,以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗目前：联合治疗的时机 FC III-IV：病情无改善 FC II：病情恶化 最终目标：所有患者达到FC III,SLE-PAH的诊治共识解读,SLE-PAH诊治共识解读,首要原则鉴于SLE-PAH的复杂性和难
12、治性，推荐由风湿科主导，包括心脏、呼吸、急诊、影像、康复等多学科构建的诊治中心完成诊断、评估、治疗和随访。医生应与患者共同制定SLE-PAH的最佳治疗方案。SLE-PAH治疗要遵循卫生经济学原则，充分考虑客观医疗资源。,SLE-PAH诊治共识解读,建议1：SLE-PAH的早期诊断，早期干预将有力改善患者的预后,SLE-PAH诊治共识解读,建议2：SLE-PAH的高危患者（即心包炎和/或胸膜炎、抗RNP抗体阳性和/或雷诺现象），应每年行TTE和肺功能筛查PAH,SLE-PAH诊治共识解读,建议3：已确诊的PAH患者，应请风湿科参与筛查并确诊潜在的SLE或其他CTDCTD-PAH在相关因素PAH中
13、所占比例高,SLE-PAH诊治共识解读,建议4：疑诊SLE-PAH的患者推荐进行RHC检查明确诊断，并需注意鉴别可能存在或并发其他导致PH的病因。SLE-PAH发病机制的复杂性,SLE-PAH诊治共识解读,建议5：确诊SLE-PAH的患者应全面评估病情，尤其是针对PAH的功能、血清学、影像、血流动力学及生活质量评估。PAH评估涉及5各方面SLE亦需要全面评估，临床、血清学，活动指数，损伤指数,SLE-PAH诊治共识解读,建议6：SLE-PAH的治疗目标应是SLE和PAH的双重达标，以延长患者TTCW为目标，最终延长患者生存期，提高生活质量。,SLE-PAH诊治共识解读,建议7：SLE-PAH的
14、治疗策略应强调针对SLE基础病免疫抑制治疗的重要性。建议8：SLE-PAH的治疗策略中也应重视针对PAH的一般和靶向治疗。CTD活动指数高：控制CTD治疗PAHCTD损伤指数高：不应盲目强化免疫抑制治疗强调达标治疗，必要时联合治疗,SLE-PAH诊治共识解读,建议9：推荐SLE-PAH患者尽量参加一项PAH的临床研究。建议10：SLE-PAH的规律随诊和严格控制病情是改善预后的重要途径。更加强调随访管理的重要性充分利用现有平台，提高患者依从性慈善援助项目CTD-PAH临床注册网络数据库,风湿科,心内科,CTD-PAH,病理科,放射科,呼吸科,实验室,团队工作,CTD-PAH诊治平台,开展中国风湿届自己的CTD-PAH研究,北京协和医院风湿免疫科,谢谢,
