1、S-1术后辅助化疗新进展,东西方胃癌生物学行为显著差异,A. Artinyan, et al. ASCO, 2008, abstr 4540,1988-2004年, 美国, 局限性手术后胃癌回顾性病例对照研究:亚裔 vs 白种人,术后辅助化疗,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,病例: 23 trials， 4919 pts方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4
2、% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,2008年辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,ASCO 2009,术后辅助放化疗 INT-
3、0116研究设计,随机,总生存率：INT 0116,Relapse,辅助化疗- N-SAS-GC & ACTS-GC -,INT-0116 研究 保守手术 (D0/1)术后化放疗 (CRT) (5FU+ LV)可以延长 OS 和 DFS .可治愈性胃癌不能只行D0/1术。 (NEJM 2001)MAGIC 研究围手术期化疗 (CTX) (ECF) 可以延长OS 和 DFS. (NEJM 2006)日本的试验 : D2术后的化疗 JCOG8801, JCOG9206-1, JCOG9206-2 未能证实术后化疗的疗效(Lancet 1999, J Clin Oncol 2003, ASCO-GI
4、 2005)NSAS-GC: 一项小型的P3试验显示术后CTX (高剂量 UFT)可以延长 OS. (ASCO 2005),日本的试验: 背景,日本临床肿瘤学组的策略 浆膜阴性 JCOG 8801 * * 、JCOG 9206-1 * 浆膜阳性 JCOG 9206-2,* J Clin Oncol 2003、 * *Lancet 1999,胃癌的辅助化疗,JCOG 8801治疗计划,MMC (1.4mg/m2)5-FU (166.7mg/m2) (前3周每周2次),口服 UFT(300mg/m2)(连续口服18个月:总剂量 165g/m2),观察,手术 (n=252),JCOG 8801 (浆
5、膜阴性),T Nakajima, et al: LANCET, 1999,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,*Lancet 1999,JCOG 8801: 结果,* 包括少数显微镜下T3期病人,N-SAS-GC: 目的,JCOG8801试验的亚组分析显示,含有UFT的辅助化疗可以轻度改善根治性手术后T2期患者的生存，特别是T2 + N1-2者. N-SAS-GC试验是为了评价根治性手术后、 T2 +N1-2的进展期胃癌患者从含有UFT的辅助化疗中得到的生存获益.,N-SAS-GC 胃癌,T2, N1-2, M0所需样本量 = 500主要研究终点：总生存期,T.Kinoshi
6、ta et al：proc ASCO (#4021), 2005,N-SAS-GC: 结论,我们认为与其他使用UFT 的试验相比较，本试验的良好结果归结于以下原因. UFT的每日给药剂量高于其它既往试验. 300-400mg/body 500-600mg/body (360mg/m2)将研究对象锁定在既往试验(JCOG8801 试验)显示的生存获益人群上.,ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -II期和III期病人,N Engl J Med 357: 1810-1820, 2007.,随机,单纯手术,S-1,II, IIIA, IIIB期需要样本量 = 1000，实际入组1059例首
7、要终点目标： 总生存期次要终点目标： 无复发生存期 S-1 安全性,ACTS-GC S-1 用于胃癌的辅助化疗研究,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,Adjuvant chemothetapy:ACTS-GC The Eastern approach,N=529,单纯手术治疗 N=530,随访3年,50% AJCC Stage II40% Stage III45% T3-4，90% N+,ACTS-GC总生存期,S-1组死亡风险比单纯手术组低32%！,ACTS-GC无复发生存期,S-1组复发风险比单纯手术组低38%！,ACTS-G
8、CII期总生存期,ACTS-GCIIIa期总生存期,0,1,2,3,4,5,0,50,100,总生存期 (%),(年),HR = 0.73 0.45-1.18p = 0.192 (log-rank test),3年 OS- S-164.3% - 单纯手术56.6%,ACTS-GCIIIb期总生存期,在IIIB期患者中S-1组显示出优于单纯手术组的趋势，但由于纳入病例数较少，而未达到统计学意义,不良事件 (1),手足综合征 (S-1 组) Grade 1/2: 1.4%, Grade 3/4: 0%,不良事件 (2),ACTS-GC复发部位,66%患者(包括减量、停药、变更方案患者)可持续治疗1
9、年，S-1依从性良好,JCOG：S-1 Adjuvant Therapy,94%胃癌患者行D2根治术78%患者完成6个月S-1单药化疗(80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周) ，66%完成1年化疗胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。 S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%)End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy,S-1 对所有分期的患者均有效，早期患者有获得更佳疗效的趋向.S-
10、1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发.,ACTS-GC: 结论,结论: 胃癌患者使用S-1进行辅助化疗是一种可行、有效的方法。对D2根治术后的II/III期胃癌患者来说，这是一种标准治疗方法。,今后需要解决的问题放疗的作用？单药 vs 联合用药哪一个更好？增加靶向治疗药物是否会更好？,S-1 vs Capecitabine in GC,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希罗达 2000 mg/m2/day d1-14顺铂 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 疗程,D
11、2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析458 例患者随机化,随 机化,XP:2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy5周,XP:2 疗程,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国III期试验(ARTIST): 3/4度临床不良事件,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受；在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性；大部分患者完成了计划的术后治疗；无病生存结果将在
12、 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S-1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S-1联合紫杉烷类（?）卡培他滨、S-1单药,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存
13、益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药化疗。,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,A
14、djuvant Therapy: Chemo, RT or Both?,胃癌术后复发转移模式决定术后治疗模式的选择!,肿瘤学临床实践指南(中国版)2010年 第一版,NCCN,手术结果,R0切除1,R1切除1,R2切除1M1,Tis或T1，N0,T2，N0,T3，T4或任何T，N+,观察,随访（见GAST-5）,观察或对部分患者m给予化放疗j,k（以氟尿嘧啶类为基础）或ECF方案（如术前使用过）(1类),考虑S-1单药辅助,治疗 4550.4 Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础,的放疗增敏剂（首选）序贯5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨或ECF方案（1类）* 4550.4
15、Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、,卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类） + 5-FU（甲酰四氢叶酸）或卡培他滨4550.4 Gy放疗+同时予以氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨）为基础的放疗增敏剂（1类） 或化疗 j或最佳支持治疗 n,随访（见GAST-5）姑息治疗（见GAST-5）,jklmn*,见全身治疗原则（GAST-C）。见放射治疗原则（GAST-D）。R0：切缘阴性；R1：切缘有镜下残余病灶；R2：切缘有肉眼残余病灶或M1B。高危因素包括肿瘤低分化或组织学分级高、淋巴管浸润、神经系统浸润或年龄50岁。见胃癌最佳支持治疗原则（GAST-E）。适用于D0/D1式术后患者。S-1单药辅
16、助化疗仅针对D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,手术切除,胃 癌术后治疗,GAST-3,术后治疗新增S-1单药辅助治疗，并增加脚注说明仅适用于D2根治术后患者，对于根治术后II期或IIIA期患者可以考虑推荐；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者。,NCCN胃癌临床实践指南(中国版)推荐,S-1+DDP成为转移性或局部晚期胃癌一线标准方案,S-1单药成为胃癌II期和IIIA期D2根治术后标准辅助化疗方案，对于IIIB期的年老体弱或体力状况较差的患者同样适用。,S-1单药成为老年及身体状况较差患者
17、一线标准治疗新选择,新辅助化疗/围手术期化疗 局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化,Eligible patients: Adenocarcinoma of the stomach or lower third of the oesophagus (from 1999), suita
18、ble for curative resection Non-metastatic disease Stage II or greater,Chemotherapy (ECF):Epirubicin 50mg/m2, IV day 1Cisplatin 60mg/m2, IV day 15-FU 200mg/m2/day, continuous infusion, days 1-21(cycles repeated every 3 weeks),PrimaryOverall survivalSecondaryProgression-free survivalSurgical resectabi
19、lityQuality of Life,Recruitment: July 1994-April 2002,Peri-operative ChemotherapyMRC “MAGIC” trial,Study entry and randomization,Pre-operative chemotherapy:ECFx3,Post-operative chemotherapy:ECFx3,Surgery,Surgery,S armN=253,CSC armN=250,3-6 weeks,6-12 weeks,Cunningham et al NEJM 2006,Pre-operative ch
20、emotherapy and surgery trial profile,CSCN=250,Commenced pre-operative chemotherapyN=237 (95%),Completed pre-operative chemotherapyN=215 (86%),Proceeded to surgeryN=229 (92%)(N=209 completed peri-operative chemo),Proceeded to surgeryN=244 (96%),SN=253,Cunningham et al NEJM 2006,Surgical outcomes and
21、pathology,59% of surgery performed (N=473) were gastrectomies. Others: oesophagogastrectomy, non-resectional or unknown.,Cunningham et al NEJM 2006,Survival,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,
22、36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,Survival rate,CSC,S,PFS*,Overall,Cunningham et al NEJM 2006,可切除的胃和低位
23、食道癌的围手术期化疗:明显提高无进展生存时间明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌围手术期化疗patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003转化为5年绝对生存率提高4%R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有：ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等术前化疗周期数为2-3周期（2B）新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,Thanks,
