1、胰岛素类似物 的 临床应用,内 容 糖尿病目前治疗情况 胰岛素类似物结构特点 如何选用胰岛素类似物 体会,全球糖尿病控制不乐观（AIChIeVeyanjiu研究 ）,HbAIC，PPG，体重指数（BMI）与早期应用胰岛素正相关， 而低血糖，年龄，FPG，微血管和大血管并发症为负相关,摘自医学论坛报2012.7.19,糖尿病流行情况,IDF（国际糖尿病联盟）2000年全球将近有1.5亿目前糖尿病患者已达2.85亿，按目前的增长速度，估计到2023年全球将近有5亿。中国糖尿病患者人数占全球糖尿病总人数的1/3,目前糖尿病患者已达2.85亿,估计到2023年全球，20岁以上的人群中，糖尿病患者为9.
2、7%，新增糖尿病为924万，而糖尿病前期的比例更高达15.5%在发展中国家调查表明，仅有1/4的患者糖化血红蛋白（HbAIC）达标（6.5%）,2010年指南中详细推荐：在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可采用餐时+基础胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。与以往指南不同，预混胰岛素类似物也被推荐为一种更为简单的胰岛素强化治疗方案的选择，需要强调的，每日三次治疗仅被推荐在预混胰岛素类似物。,2010年指南,链第28位脯氨酸和第29位赖氨酸对调顺序，变成了B28位赖氨酸，B29位脯氨酸,赖脯胰岛素（优泌乐
3、）分子结构,脯氨酸,超短效（R） 300u 1支预混25/75 300u 1支预混50/50 300u 1支所有优泌乐（林）注射笔和BD针头均通用进餐时即注射（餐后注射）优必乐特充300u/支用完为止,赖 脯 胰 岛 素 家 族,Mean glucose infusion rate (mg/min),赖脯胰岛素与人胰岛素药效动力学曲线比较,维持HbA1c达标的中位时间数（月）,LM75/25组患者维持HbA1c达标时间更持久 同济大学附属上海东方医院 冯波教授,同济大学附属上海东方医院 ( 冯波教授),LM75/25夜间低血糖发生少，对老年患者同样安全,起效快 患者可按照自己的时间安排餐前灵活
4、给药 开始用餐时即可选用所需剂量 对空腹血糖和餐后血糖有双向调节作用 减少低血糖发生的风险 使用预混胰岛素后配合口服降糖药能尽快达标 减少并发症或延缓并发症的发生发展,25/75使用的优点,各类降糖药物作用机制,延迟碳水化物的吸收，延迟胃排空，减少胰高血糖素，增加饱感，刺激依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，增加饱感，代替餐后正常分泌的胰岛素。 快速胰岛素可以补充第一时相分泌，模拟胰岛素的生理反应，起效快，（注射后10-20分钟起效），峰值早（40分钟达峰值），作用时间短（当机体消化食物，葡萄进入血液中时，将葡萄糖转移至细胞内），使用方便（餐前立即注射）,从机制上看餐后血糖的升高,第一时相胰
5、岛素分泌缺失周围组织对胰岛素的敏感性下降餐后抑制肝葡萄糖输出的作用减弱肠促胰素分泌的减少,空腹血糖水平大于13.9mmol/L 随即血糖大于16.5mmol/L HbAlc大于10% 存在酮症或酮症酸中毒 有烦渴、多饮，多尿、体重下降 合并典型临床症状者 妊娠期糖尿病 需手术者手术口服降糖药失败,立即启动胰岛素治疗的指证,优泌乐餐时注射，15分钟内起效,初始剂量0.2u/kg; 检测空腹血糖 3天后调整胰岛素剂量,每次增减2-4u/kg 目标:控制空腹血糖在4-8mmol/L 如控制不佳,改为每日2次胰岛素 强调个体化 引自亚太地区2型糖尿病政策组 2型糖尿病实用目标和治疗,目前胰岛素剂量的确
6、定,Click to edit title style,口服降糖药效果不佳和/或伴有并发症，大多数病人推荐起始2针胰岛素治疗的方案,初发T2DM患者，血糖并不是很高，起始只愿接受1针胰岛素治疗,早中晚餐前三针+ 口服药,.,已使用2针胰岛素治疗，血糖控制不佳，可建议选用3针预混胰岛素强化治疗,优泌乐25使用的方法,优泌乐 25,晚餐前一针+口服药,早晚餐前二针+口服药,全面控糖，兼顾空腹与餐后，增强治疗信心 提高知晓率（患者、医护人员、家人） 预混胰岛素类似物，中国糖尿病病人的首选 监测血糖及相关参数 不偏听广告 个体化的降糖治疗,体 会,谢谢,病 案 分 析,刘xx 男，58岁，体重64公斤
7、,身高168厘米，BMI =19.84患糖尿病12年，未正规治疗，无使用胰岛素的要求，长期不规则服用各类口服降糖药药，开始服用效果好，3-6月或更长些时间后，血糖难以控制，生活不规范，不运动空腹及餐后血糖波动大，FPG 8-10mmol/l，PPG 13-16mmol/l糖化血红蛋白9.7-11.0%C-肽：2.31-0.89mg/L。体重下降14-15市斤现在体重56公斤腰围：84Cm，臀围80Cm,病 例 摘 要,控制空腹及餐后血糖, 生活干预，加强运动， 提高糖尿病人知晓率，病人家属，周围同事， 病人自己要有对疾病的认识是基础 空腹血糖控制不好，首选优泌乐25/75 餐后血糖控制不好，首
8、选优泌乐50或加用口服降糖 有胰岛素抵抗者加用罗格列酮（2010年6月卫生厅通知用 或二甲双胍，减体重，加强运动，定期监测血糖及相关参数） 要坚持监测血糖、规范、准确,体 会（一）,了解并发症的发生、发展、胰岛功能状况控制血糖、降脂、降压，降血尿酸，减体重 低盐，戒烟，限制饮酒让病人了解低血糖，防止低血糖发生，学会缓解低血糖告知病人不能听广告、报纸、好友的推荐，要在医生指导下进行治疗增强治疗信心,体 会（二）,饮食运动与教育，任何2型糖尿病的基石 除开禁忌，二甲双胍最佳的一线用药 二甲双胍联合用1-2个口服/或与注射药物 联合治疗 全程治疗，尽量减少副作用及低血糖发生 最终让患者需要胰岛素或联
9、合其他药物治疗 控制血糖 所有治疗策略应当和患者共同制定，关注偏好 需求与价值，降低心血管风险，治疗时必须关注,血糖控制目标与治疗方案必须个体化,个体化降糖治疗是关键,个体化降糖治疗是安全控制血糖的关键。理想的降糖治疗方案须结合降糖药物的特点，疗效，综合患者的意愿，提高其治疗的依从性，最终达到降糖的目标。制定方案时，需要考虑的因素，患者对治疗的态度，希望，曾经有无低血糖发生，诺有发生，严重程度（轻，中，重）服药后的不良反应，糖尿病的病程，预期寿命，并发症，是否已发生心血管并发症，个人经济状况，公共卫生资原等。 糖尿病患者HbAIC（糖化血红蛋白）目标设定在7.0%以下，病程短，无心血管并发症，
10、预期寿命长的患者在不发生低血糖的情况下，可以考虑严格，预期寿命短的又有并发症可设置相对宽松的血糖控制目标。,使用胰岛素应注意以下几点,治疗方案合理，个体化了解病人对胰岛素治疗的需求了解病人的并存症，并发症，各脏器功能要求不要太严格防止或减少低血糖的发生血糖控制不理想，多观察，找原因，要冷静多与病人沟通，进行糖尿病知识教育,结 束 语,安全降糖是控制高血糖的前提降糖治疗尽力避免低血糖发生避免体重超重或肥胖减少增重和高血糖风险控制血压，血脂，血尿酸定期检测血糖，血压，观察体重,降糖目标从“严” 到“松” 强调 以患者为中心的个体化治疗,天津医科大学代谢病医院-陈莉明教授,从预混75/25转换为来得
11、时,IDF（国际糖尿病联盟）2000年全球将近有1.5亿，而目前糖尿病患者已达2.85亿，按目前的增长速度，估计到2023年全球糖尿病患者将近有5亿。中国糖尿病患者人数占全球糖尿病总人数的1/3,。目前糖尿病患者已达2.85亿，按目前的增长速度，估计到2023年全球，20岁以上的人群中，年龄标化的糖尿病患者为9.7%，成人新增糖尿病为924万，而糖尿病前期的比例更高达15.5%，相当于每4个人群中就有1个高血糖状态患者，更为严重的是我国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及尽早进行有效的治疗。发达国家约2/3的患者得到有效管理。在发展中国家调 表明，仅有1/4的患者糖化血红蛋白（HbAIC）达
12、标（6.5%）,糖尿病流行情况,优泌乐25 是一种新型的胰岛素预混制剂,25%赖脯胰岛素(快速起效成分)和75% NPL (中效成分) 组成的混合物。赖脯胰岛素在皮下注射后以单体形式存在,吸收快速,因此可以在餐前或餐后立即给予胰岛素注射.优泌乐25可显著降低餐后2h血糖波动，有效有控制肥胖2型糖尿病患者的PBG，进一步降低 HbA1c其有效性在于赖脯胰岛素的快速作用特性而精蛋白锌赖脯胰岛素混悬液的中效特点,用于维持全天的基础胰岛素水平.经研究证实优泌乐25用于2型糖尿病的治疗,降低餐后血糖。 2011年 宁波市第一医院内分泌代谢科 对治疗2 型糖尿病的临床观察NPL) 毛洲宏,优泌乐25的优点
13、（一）,指征 口服降糖药血糖控制不佳 严重胰岛素抵抗（胰岛素疗效差）,联 合 应 用,治疗经过及血糖观察情况,速效胰岛素类似物，如优必乐控制餐后（PPG）更佳，给药时间方便，灵活，低血糖风险小。超长效胰岛素类似物可提高平稳的基础胰岛素水平，低血糖风险小。预混胰岛素类似物，如优必乐25或优必乐50均保留赖脯胰岛素+25%或50%精蛋白锌赖脯胰岛素类似物，使用后起效快，吸收快，低血糖发生少的特点，同时提供了基础胰岛素分泌。,速效胰岛素类似物 （一）,通过早在1992年Drejer为研制能用于人的快速吸收人胰岛素类似物获得了初步成功，改变了与Lispro与胰岛素受体和胰岛素受体亲和力，且阻止胰岛素形
14、成六聚体四聚体二聚体后在进入细胞内，促进皮下胰岛素吸收1,2。目前在临床逐渐得到推广应用。随后又有一些新型速效胰岛素类似物研制，它们可与食物同步吸收，改善血糖，尤其餐后血糖控制。有效控制肥胖2型糖尿病患者的PBG，进一步降低HbA1c其有效性在于赖脯胰岛素的快速下降作用特性。,赖脯胰岛素（优泌乐）发展与特点（一）,速效胰岛素类似物，如优必乐控制餐后（PPG）更佳，给药时间方便，灵活，低血糖风险小。超长效胰岛素类似物可提高平稳的基础胰岛素水平，低血糖风险小。预混胰岛素类似物，如优必乐25或优必乐50均保留赖脯胰岛素+25%或50%精蛋白锌赖脯胰岛素类似物，使用后起效快，吸收快，低血糖发生少的特点
15、，同时提供了基础胰岛素分泌。,赖脯胰岛素（优泌乐）发展与特点(二),预混胰岛素类似物的药代动力学特点，与普通胰岛素峰值是185分，而预混胰岛素类似物127分，可以看出预混胰岛素类似物优于人胰岛素。对于餐后血糖的危害，有研究提示：增加血糖波动，增加机体氧化应激压力，损伤血管内皮，加速动脉粥化,餐后高血糖是心血管死亡的独立危险因素.,预混胰岛素治疗额外获益（三）,餐后高血糖在糖尿病中十分普遍,HbA1c7%2型DM患者餐后高血糖高达71.7餐后高血糖在1型和2型糖尿病人中非常普遍HbA1c进行评估代谢指标都正常的情况下仍会发生,Bonora E, et al. Diabetologia 2006;
16、49(5):846-854,HbA1c7%2型DM患者餐后高血糖的几率%,患者可按照自己的时间安排餐前灵活给药 起效快，峰值快，恢复快，吸收好，低血糖发 生少 开始用餐时即可选用所需剂量 对空腹血糖和餐后血糖有双向调节作用 减少低血糖发生的风险 使用预混胰岛素后配合口服降糖药能尽快达标 减少并发症或延缓并发症的发生发展,25/75 使用的优点（三）,早期餐后血糖的升高是2型糖尿病的重要前奏,Diabetes Care. 2004 Sep;27(9):2234-40,2型糖尿病发生率（）,合并心血管危险因素数,此研究的数据显示，无论合并几种心血管的危险因素，IGT即餐后 血糖升高组的T2DM发病
17、率都明显高于NGT组（糖代谢正常组）,餐时血糖控制的个体化 （一）,餐时血糖控制的意义;糖尿病诊断成立，典型的发展过程均表现为空腹血糖血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）持续升高。通过餐时血糖控制将由助于降低T2DM患者的PPG峰值，从而有效控制血糖，更化地使糖化血红蛋白（HbAIC）达标。 PPG对HbAIC的贡献是众所周知，HbAIC是红细胞内血红蛋白与葡萄糖结合的产物，可有效反映最近2-3月血糖控制情况，病程早期HbAIC下降与糖尿病并发症减少相关。,预混胰岛素类似物（二）,血糖目标值和降糖方案必须个体化，饮食，运动，糖尿病教育是任何T2DM治疗的基石许多患者到最终需要胰岛素治疗，所以治疗
18、决策均应与患者共同制定，整体心血管风险。减低是治疗的关键。早期起始胰岛素干预，可以抑制糖毒性，保护胰岛细胞有益。早期治疗可以给患者带来持久获益，降低无恶血管并发症风险，即使患者对血糖控制不在严格，其获益仍然持续。口服降糖药起效慢，无法充分降低血糖已解决糖毒问题。所以延迟干预于不利于减少糖尿病相关风险，可能限制T2DM患者的临床获益。,预混胰岛素类似物,预混胰岛素类似物在降低FPG，HbAIC水平上与预混人胰岛素效果相似，但前者降低PPG水平优于后者，两者在降低体内发生率，体重增加风险上效果也相似，临床多项研究中提到，预混胰岛素更有可能使患者的HbAIC达标。 快速胰岛素可以补充第一时相分泌，模
19、拟胰岛素的生理反应，起效快，（注射后10-20分钟起效），峰值早（40分钟达峰值），作用时间短（当机体消化食物，葡萄进入血液中时，将葡萄糖转移至细胞内），使用方便（餐前立即注射）,强化治疗的临床证据,多项研究已证实强化血糖控制对糖尿病并发症风险可产生较大的影响，英国前瞻性大样本研究显示对新诊断的T2DM患者强化血糖控制可显著减少微血管并发症并发症，HbAIC每降低1%，微血管并发症风险下降25%，即使对已存在微血管并发症（微量蛋白尿）的T2DM患者也是如此。同时提到高血糖与大血管事件密切相关。对于高危患者强化治疗可大血管和微血管事件发生率下降10%。但是强化治疗死亡率无下降.,餐后高血糖是大血管病变的独立危险因素,餐后高血糖可使心肌血溶量降低，血迹血溶量减慢餐后血糖高可增加视网病症风险餐后高血糖可以增加颈动脉中层厚度餐后高血糖可以增加氧化应激，炎症和内皮功能障碍餐后高血糖可以增加肿瘤发生风险餐后高血糖与老年2型糖尿病的认知功能受损有关,早期强化胰岛素治疗,早期起始胰岛素干预，可以抑制糖毒性，保护胰岛细胞有益。早期治疗可以给患者带来持久获益，降低心血管并发症风险，即使患者对血糖控制不在严格，其获益仍然持续。口服降糖药起效慢，无法充分降低血糖已解决糖毒问题。所以延迟干预于不利于减少糖尿病相关风险，可能限制T2DM患者的临床获益。,
