1、第19章常见免疫性疾病的药物治疗,主讲：亢泽春,何为免疫？,免疫 (Immunity):意为“免于疾患”。目前的含义机体免疫系统“识别”和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维持体内的生理平衡。免疫功能：免疫防御（Immunological defense）：防止外源病原微生物入侵及将其清除。免疫监视（Immunological surveillance）:监视机体内突变细胞和肿瘤，将其清除，防止肿瘤发生和抑制肿瘤发展。,BZMC,免疫系统,由免疫组织/器官、细胞和分子组成中枢性免疫器官外周性免疫器官细胞组成：淋巴细胞单核吞噬细胞基质细胞分子组成：细胞因子抗体,BZMC,中枢免疫器官,骨髓
2、,胸腺,BZMC,淋巴结,脾脏,粘膜相关淋巴组织MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissues),外周免疫器官,BZMC,免疫细胞,淋巴细胞：T淋巴细胞特异性细胞免疫效应B淋巴细胞特异性体液免疫效应自然杀伤细胞非特异性免疫效应（抗病毒）抗原呈递细胞：树突状细胞单核-吞噬细胞粒细胞：中性粒细胞非特异性免疫效应（抗细菌）嗜酸性粒细胞非特异性免疫效应嗜碱性粒细胞非特异性免疫效应参与免疫应答和效应的细胞：肥大细胞、红细胞、血小板,BZMC,免疫分子,免疫球蛋白：IgA, IgD, IgE, IgG, IgM补体系统：补体固有成分，补体调节蛋白，补体受体主要组织相容性
3、复合物：MHC细胞因子：白细胞介素（IL1-22）干扰素（IFN、）肿瘤坏死因子（TNF 、 ）集落刺激因子生长因子趋化因子,BZMC,天然免疫,天然免疫：在长期进化过程中机体逐渐形成的抵御微生物侵袭的能力.（机体的第一道防线）特点：个体出生时即具备； 不针对特定抗原； 作用范围广。机制：皮肤、黏膜、黏膜分泌的抑菌物质的屏障效应非特异性免疫效应细胞的生物学作用效应分子的生物学作用,BZMC,获得性免疫,个体接触特定抗原产生的针对该抗原的特异性反应。特点：特异性：特定免疫细胞克隆仅能识别特定抗原。记忆性：T/B淋巴细胞初次接触特定抗原并产生应答后，能形成特异性记忆细胞，再次接触同样抗原刺激时，可
4、迅速被激活并大量扩增，产生强的再次应答。耐受性：免疫细胞接受抗原刺激后，表现出对特定抗原的特异性不应答。,BZMC,免疫系统的功能紊乱,免疫防御： 过强超敏反应性疾病 不足免疫缺陷性疾病免疫稳定：失调自身免疫性疾病免疫监视：受损癌变，或持续感染,BZMC,自身免疫和自身免疫性疾病,自身免疫（autoimmune ）机体免疫系统对自身抗原成分发生免疫应答，形成特异性自身抗体或致敏淋巴细胞。自身免疫性疾病（ autoimmune disease） 自身免疫反应达到一定强度，导致组织损伤和器官功能障碍引发临床症状的疾病状态。,BZMC,自身免疫性疾病的特征,1.患者血清中可查出针对自身抗原成分的高效
5、价 特异性自身抗体和（或）自身反应性T细胞。2.自身抗体或自身反应性T细胞作用于靶抗原时, 造成表达相应抗原的组织、细胞损伤和（或）器官功能障碍。3.应用免疫学方法可复制出与该自身免疫病的临床症状和病理改变相似的动物模型，包括主动免疫、被动转移。,BZMC,4.病情的严重程度与自身免疫应答的强度度密切相关，免疫抑制剂治疗有一定疗效。5.多数自身免疫病呈反复发作和慢性迁延的疾病过程。6.疾病的发生有遗传倾向。7.部分自身免疫性疾病易发于女性。,自身免疫性疾病的特征,BZMC,自身免疫性疾病的分类,（一）按免疫系统攻击的靶器官分： 1. 器官特异性自身免疫病(organ specific auto
6、immune disease)：如胰岛素依赖型糖 尿病（IDDM）、MS、ITP等，也可转化为系统性。 2. 器官非特异性自身免疫病(non-organ specific autoimmune disease) 又称全身性或系统性自身免疫病：如SLE、RA等。,BZMC,自身免疫性疾病的分类,（二）根据发病原因分原发性和继发性1、原发性AID： 免疫系统在发育成熟过程中出现异常。病因：多与遗传因素相关。诱发因素：多数可无明显诱因，少数可由感染 、药物等因素诱发。特点：常慢性迁延性，不可逆，多预后不良。疾病：系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、 多发性硬化、 重症肌无力、慢性甲状腺炎、胰岛素依赖性糖
7、尿病等。,BZMC,2、继发性AID特点：往往有明确的诱因，如药物和感染，遗传倾向不明显，去除病因后病情多可逆转、甚至完全恢复，预后一般较好。反应性关节炎、Reiter综合征疾病：药物所致白细胞减少症、眼外伤所致的交感性眼炎、外伤后睾丸炎所致的男性不育症、B组柯萨奇病毒感染后的自身免疫性心肌病等。,自身免疫性疾病的分类,BZMC,第一节 类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis RA）,RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性、多关节炎。 关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失。
8、,BZMC,流行病学,全球性分布；几乎见于所有的种族和民族欧美国家白人患病率约1%；我国为0.32-0.36%RA可以发生在任何年龄，但发病高峰在40-60岁女性与男性患本病的比例为2-3:1,BZMC,类风湿关节炎病因 由抗原导, 多因素参与的自身免疫病,RA,BZMC,病因,感染：并未在RA的关节液中分离出病原体，但血清中对某些病毒、细菌、支原体的抗体滴度升高。细菌因素：A组链球菌及菌壁肽聚糖病毒因素：EB病毒、巨细胞病毒、肝炎病毒等,BZMC,病因,遗传流行病学调查显示RA有遗传倾向：与RA有血缘关系者患病率是无血缘关系者的3.6倍，同卵双生RA的一致率为30%。分子生物学检测发现RA的
9、共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高变区的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（赖）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。 RA易感基因,BZMC,发病机制,抗原呈递：感染，病原体进入人体，巨噬细胞吞噬、处理、与细胞膜HLA-DR4结合，抗原呈递，同时分泌IL-1、6、8、TNFT细胞激活：抗原-HLA-DR4复合物与T细胞上的TCR结合、细胞因子激活Th细胞（CD4+T细胞），激活的T细胞又分泌IL-2、3、4和干扰素细胞因子：细胞因子促进花生四烯酸代谢，激活胶原酶和破骨细胞，关节破坏。滑膜细胞出现不正常凋亡过程B 细胞激活：B 细胞激活、分
10、化为浆细胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫复合物在关节局部和关节外沉积造成滑膜炎和关节外病变。,BZMC,发病机制,Ag,巨噬细胞,Th细胞活化,T细胞,B细胞,细胞因子：IL-1、 IL-6、TNF 继续分泌：IL-2、 IL-3、 IL-4 干扰素等,免疫球蛋白：RF、 其他的免疫球蛋白,关节的滑膜炎 血管炎,BZMC,80%患者3045岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧 呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎,临床表现,BZMC,晨 僵,概念：病变的关节在夜间静止不动、清晨清醒后出现较长时间的(至少
11、一小时)的僵硬，如胶粘着样的感觉。出现在95以上的患者；持续时间与关节炎症的程度成正比；是疾病活动的指标之一；主观性较强。,BZMC,关节痛与触痛,关节痛往往是最早的关节症状最常出现的部位: 手关节如腕、掌指关节、近端指间关节 其次是趾、膝、踝、肘、肩等关节多呈对称性、持续性，但时轻时重受累关节的皮肤可出现褐色色素沉着,BZMC,关节肿,原因：对称性形状：梭形,关节腔积液关节周围软组织炎症滑膜慢性炎症后肥厚,BZMC,RA的关节受累特点,1、小关节 近端指间关节、掌指关节、腕关节2、对称性 早期可为单侧受累3、持续性 6周，因病程而异4、晨僵 1小时,BZMC,BZMC,关节畸形,腕肘关节强直
12、掌指关节半脱位尺侧偏斜屈曲畸形天鹅颈畸形钮孔花畸形其它畸形,原因：1、滑膜炎绒毛破坏骨质结构，造成关节纤维性和骨性强直2、关节周围的肌腱和韧带损伤3、关节周围肌肉的萎缩、痉挛,BZMC,类风湿性关节损伤,关节软骨,滑液与滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,BZMC,RA患者膝关节滑膜皱折,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,峰谷畸形,颈椎受累 颈痛、活动受限，脊髓受压肩、髋关节受累 局部疼痛和活动受限，很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重，甚至张口受限,特殊关节表现,BZMC,关节X线检查 关节病变的分
13、期 I 期 关节端的骨质疏松； II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄； 期 关节面出现虫凿样破坏性改变； 期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况,影像学检查,BZMC,BZMC,BZMC,关节影像,X线,ECT,BZMC,关节功能状态分级（美国）,反映关节肿痛和关节破坏程度级：能照常进行日常生活和各项工作级：可进行一般的日常活动和某种职业工作， 但参与其他项目活动受限级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业 工作或其他项目活动受限级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限,BZMC,
14、1. 类风湿结节(rheumatoid nodules) 多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动。2. 类风湿血管炎 可出现在任何系统3. 其他脏器受累等,关节外表现,类 风 湿 皮 下 结 节,BZMC,类风湿结节(rheumatoid nodule),是本病较特异的皮肤表现，出现在20-30%患者多位于关节隆突部及受压部位的皮下大小不一、质硬、无压痛、对称性分布提示本病的活动与类风湿因子相关,BZMC,BZMC,BZMC,类风湿血管炎,典型的病理改变为坏死性血管炎部位： 皮肤、肌肉、眼、肺、心、肾、神经等 侵犯肺部胸膜炎、肺间质性病变 心脏受累心包炎，冠状动脉炎 神经系统脊髓受压
15、、周围神经炎,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,BZMC,其他,干燥综合症： RA患者3040病人出现为继发性干燥综合征，是外分泌腺（泪腺，腮腺，舌下腺、颌下腺）炎症。表现有口干，眼干，可有腮腺肿大。 经眼科及口腔科相关检查，确诊为干燥性角结膜炎和口干燥征。 最后经唇粘膜活检、唾液腺ECT及抗SSA和抗SSB抗体等检查，诊断为干燥综合征。,BZMC,实验室检查,血常规血沉(ESR)C反应蛋白(CRP)免疫复合物和补体类风湿因子(RF)关节滑液,BZMC,实验室和其他检查,血常规(blood routine) 轻至中度贫血。活动期可有血小板增高 红细胞沉降率(erythrocyte sed
16、imentation rate,ESR) 观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(C reactive protein,CRP) 观察疾病活动性和严重性的指标,BZMC,其他免疫学检查,免疫复合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement, C) 急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症,BZMC,自身抗体检查,类风湿因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 临床IgM型RF多见，见于约70的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例 RF也
17、见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等 5的正常人出现低滴度的RF,BZMC,抗角蛋白抗体(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrin antibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90，较RF高，有助于RA的早期诊断,抗角蛋白抗体谱,BZMC,名称 阳性率（%） 特异性（%） RF 6070 86
18、AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96,RA相关的自身抗体,BZMC,关节滑液(synovial fluid) 正常膝关节腔滑液不超过3.5ml； 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200106/L，粘度高； 关节炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检 呈血管炎改变,其他辅助检查,BZMC,治疗目的,控制炎症、缓解症状保持关节功能防止畸形促进已破坏的关节骨的修复并改善其功能,BZMC,治疗措施,一般性治疗:休息、关节制动、关节功能锻炼、物理疗法药物治疗外科手术治疗,BZM
19、C,治疗原则,早期诊断、尽早治疗联合用药功能锻炼,BZMC,治疗RA常用的三线药物,一线药物：非甾体抗炎药 NSAIDs阿司匹林；布洛芬、芬布芬、萘普生；炎痛喜康；保泰松；扶他林二线药物：病情缓解药物金制剂- 硫代苹果酸金钠、金诺芬；青霉胺；氯喹、羟氯喹；免疫抑制剂- 甲氨蝶呤（小剂量冲击疗法）、硫唑嘌呤、 环磷酰胺（控制滑膜炎，改善晨僵）三线药物：糖皮质激素（不首选）只在以下情况下使用：急性期高热，多关节严重肿胀、疼痛，NSAIDs无效者，伴有严重关节外症状严重血管炎、心包炎、胸膜炎、重度巩膜炎,BZMC,药物治疗（1）改善症状的：NSAIDs糖皮质激素慢作用抗风湿药（SAARDs &DMA
20、RDs）抗疟药金制剂D青霉胺抗代谢药免疫调节药,BZMC,药物治疗（2）控制疾病的：改善并维持关节功能，减轻滑膜炎症防止或明显减低关节损伤进展，且至少维持1年习惯分类：一线：NSAIDs二线：缓解病情的，慢作用的三线：糖皮质激素,BZMC,非甾体抗炎药（NSAIDs）,花生四烯酸,环氧化酶（COX-1/COX-2）,COX-1,COX-2,TXA2,PGI2,PGE2,PGs,白三烯,维持胃黏膜、肾血供维持血小板功能维持血管稳定性,引起炎症、疼痛软组织、软骨、骨破坏,白三烯,脂氧化酶,细胞膜磷脂酸,磷脂酶A2,BZMC,作用机制:现在使用的NSAIDs,BZMC,花生四烯酸,胃肠道,肾,血小板
21、,(,-,),NSAIDs,非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标：COX-2,COX-2,特异性抑制剂,COX-1,(,基础性),COX,-,2,(,诱导性),巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞,发炎部位,特点：起效快，可缓解关节疼痛和晨僵等症状。但不能控制病情的进展。副作用：胃肠道、血小板调节等选择性COX-2抑制剂心血管系统不良反应,塞来昔布(celecoxib),抑制cox-2的作用是cox-1的375倍治疗剂量不影响TXA2的合成可抑制PGI2的合成可以用于风湿热、类风湿性关节炎关和骨关节炎的治疗；亦可用于术后镇痛、牙痛、痛经胃肠道副作用较小有肾脏损害作用,罗非昔布-万洛,高度的
22、COX-2选择性抑制。潜在的心血管毒性，2004年10月全球召回。,尼美舒利临床应用普遍,人们对COX-2特异性抑制剂的认识还远远不够，在COX-1与COX-2的关系上也有争议；研究表明，COX-1也参与炎症反应，而COX-2对维持肾脏功能有重要意义；COX-2还发挥着别的重要的生理作用，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应等，阻断COX-2有可能引起一些意想不到的副反应。,不能简单地用“好”和“坏”来判断COX-1和COX-2,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 作用机制：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢
23、叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某些炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,来氟米特作用机制主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成，使淋巴细胞的生长受抑。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,D-盐酸青霉胺(D-Penicillamine, DPA) 作用机制：为青霉素代谢产物。抑制纤维血管组织增生；抑制多形核白细胞髓过氧化酶；清除自由基；干扰抗原递呈。,慢作用抗风湿药物（SAARDs）,柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP)SASP为5-氨基水扬酸(5-ASA)
24、和磺胺吡腚(SP)通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。 环孢素抑制Th细胞产生IL-2,Etanercept为重组的TNF受体P75与IgGFc段融合蛋白，在体内和细胞表面的TNF受体竞争性结合循环中可溶性TNF，减少TNF的生物学作用。Infliximb是人鼠嵌合性抗TNF单克隆抗体，它作用于表达TNF的关节组织细胞，破坏该细胞，使该细胞活性下降，所表达TNF活性下降。Anakinra为重组的IL-1受体拮抗剂。阻断IL-1的生物学作用，缓解关节炎症，保护关节软骨和阻止骨侵蚀进展。,植物药,雷公藤 青藤碱 白芍总甙 （帕夫林）,强大的抗炎作用，可迅速缓解关节
25、炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用,糖皮质激素(glucocorticoid,GC),NSAIDs的选用,小剂量止痛退热、大剂量抗炎 不并用2种抗炎药 1-2周无效换另类药品 活动性溃疡禁用 心血管肝肾病慎用 个体化原则 （老年人-半衰期短的、选择性高的）,常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs,分类,英文,每日总剂量（mg),每次剂量（mg),半衰期（h),次/d,非酸性类 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康类 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20
26、 20 1 烯醇酸类 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 celecoxib 11200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecxib 17 25 25 1,DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药 RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs,慢作用抗风湿药,治疗策略,治疗时机非常重要早
27、期合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键推荐首选甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹 多数患者至少采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗,DMARDs联合用药方案,MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羟氯喹（或氯喹） MTX+青霉胺 MTX+金诺芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物药,药物,起效时,间,(,个月,),常用剂,量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,-,15,每周,口服,肌注,静注,胃肠道症状、口腔炎、皮疹、,脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒,性，肺间质变（罕见但严重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,2-3,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓
28、抑制、胃肠道,不耐受。,对磺胺过敏者不宜服用,来氟米特,1,-,2,10-20,1,次,/,日,口服,腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升,高，脱发、皮疹,氯喹,2,-,4,250,1,次,/,日,口服,头晕、头痛、皮疹、,视网膜毒,性、心肌损害，禁用于窦房结,功能不全，传导阻滞者,常用于RA的DMARDs,常用于,RA,的,DMARDs,药物,起效,时间,(,个月,),常用剂量,(,mg,),给药,途径,毒性反应,羟氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹泻，罕有视网,膜毒性，禁用于窦房结功能,不全，传导阻滞者,金诺芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、
29、骨髓抑,制、血小板减少、蛋白尿，,但发生率低，腹泻常见。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感样症状（如发热、胃,肠道症状、肝功能异常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味觉障碍、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有严,重自身免疫病,糖皮质激素的使用,类风湿关节炎血管炎过渡治疗局部治疗；但一年内不宜超过3次,类风湿关节炎的治疗方案,联合治疗疾病所致关节破坏多在2年内出现所有药物均为病情缓解抗风湿药联合用药可作用于不同环节，增加疗效联合用药可减少各药用量，降低副反应,常用药物治疗方案,早期联合治疗方案得到推崇金字塔
30、方案：延误治疗时机；型下台阶方案：小剂量泼尼松+NSAIDs+SAARDs 、型锯齿型方案：SAARDs的更换，、型联合用药注意毒副作用,金字塔方案,RA病情分期(四期)期（早期）：X线检查无破坏性改变；可见骨质疏松的X线片证据。期（中期）：有骨质疏松的X线片证据，可有轻度的软骨破坏；关节活动受阻，但无关节畸形；关节邻近肌肉萎缩；有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎。,RA病情分期(四期)期（严重期）：骨质疏松加上软骨或骨质破坏的X线片证据；关节畸形或骨性强直；广泛的肌萎缩；有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎。期（末期）：符合期标准各条，并有纤维性或骨性强直。,治疗药物的相互作用,糖皮质激素+甲
31、氨蝶呤（毒性增加）糖皮质激素+环磷酰胺 提高免疫抑制作用、减少用量所有NSAIDs均增加甲氨蝶呤毒性（老年、肾衰）,完全缓解的标准,晨僵15分钟无疲劳感,无关节痛活动时无关节痛或压痛无关节肿ESR 女30mm/h 男20mm/h 符合5条并至少连续2月；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，不能认为缓解.,预 后,多数RA患者病程迁延，头23年的致残率较高 持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差 影响预后的因素疾病的自然病程规律治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因 内脏血管炎、感染、淀粉样变性等,第二节 系统性红斑狼疮,Systemic Lupu
32、s Erythematosus SLE,Lupus=Wolf,系统性红斑狼疮（SLE）,流行病学,发病率 4-250/10万人，我国70/10万人，其中女性113/10万人男:女 1:7-10，育龄妇女多见发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关,病因,一、遗传证据SLE近亲发病率5-12%，异卵双生发病率1-3%，同卵双生发病率25-70%。HLA-DR2、HLA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-类分子C2、C4缺乏时SLE患病率增加。低水平TNF-可能使狼疮肾的分子基础,病因,二、 环境日光 光过敏见于40%SLE患者UV照射使皮肤DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，抗原性增强，使患
33、者产生抗DNA抗体，IC形成，补体激活，局部炎症反应启动。,病因,二、 环境感染 狼疮鼠组织中分离出C型RNA病毒麻疹、副流感、风疹、EB病毒结核、链球菌等药物 诱发症状：青霉胺、磺胺、保泰松、金制剂引起狼疮综合征：肼屈嗪、普鲁卡因胺、苯妥英钠,与SLE相关的环境因子,肯定有关的：紫外线；染发剂（含芳香族胺）很可能有关的：化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺食物含补骨脂素（芹菜、无花果、欧芹，欧洲防风）含联胺基团（蘑菇、烟熏食物含L-刀豆素（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类）严重的生理或心理压力感染：寄生虫、细菌、病毒,与SLE相关的环境因子,可能有关的烟草（含联胺、芳香族胺）氯化乙烯石
34、棉硅石硅酮多聚物某些免疫接种,病因,三、性激素 雌激素对SLE的发病起重要作用。育龄妇女多见。SLE患者妊娠、口服含雌激素的避孕药可加 重病情。睾酮治疗女性SLE，可降低疾病活动性。在狼疮鼠雄鼠阉割后其SLE发病率增高，发病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可减少发病。,发病机制,外来抗原引起人体B细胞活化.在易感者因免疫耐受异常，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合,并将抗原递呈给T细胞,使之活化,在T细胞活化刺激下,B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体,造成大量组织损伤。致病性自身抗体致病性免疫复合物细胞因子,发病机制,1、SLE免疫学特点:体内多种自身抗体 自身抗原 . 细胞核不溶
35、性成分 95%抗核抗体阳性 . 抗双链DNA抗体（抗ds - DNA抗体） 细胞膜成分（如RBC和PLT表面抗原） 细胞内其它成分（如磷脂等）2、免疫复合物的形成和沉积是发病主要机制,临床表现,多样性起病隐匿或急剧症状不多，不典型易误诊,系统性红斑狼疮主要症状的发生率,(引自 Textbook of Rheumatology,3rd.,New York,1989),多脏器多系统受累，故临床表现多种多样。 一、周身症状 1.发热，见与90%患者 2.乏力 3.体重减轻,临床表现,二、皮肤与粘膜,80%-85%有皮疹 1. 蝶形红斑，为SLE的特征性皮疹 2. 盘状红斑，也是SLE的特征性皮疹 3
36、. 甲周红斑 4. 网状青斑 5. 雷诺现象（Raynoud现象） 苍白紫绀潮红 6. 光过敏现象 7. 口腔溃疡 8. 脱发,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,三、关节与肌肉,1. 关节疼痛 90% （1） 非侵蚀性关节炎 （2） 最常受累膝关节、 5%-10%股骨头坏死 2.肌肉疼痛，5%可有肌炎,75%肾脏受累 1. 各种肾炎 2. 肾病综合征WHO分六种类型（了解）,四 、肾脏改变狼疮性肾炎,1.心包炎（纤维素性心包炎或心包积液） 2. 心肌炎 3. 心衰 4. 周围血管病变。如血栓性静脉炎,五、心血管改变 50%,1. 35% 胸膜炎，有或无胸腔积液 2.
37、 急性狼疮性肺炎 重者ARDS 3. 慢性狼疮性肺炎 劳累后呼吸困难,六、肺脏改变,狼疮性性脑病 1. 癫痫是狼疮性脑病最常见的症状 2. 脑血管病 放射学检查可见梗塞或出血灶 3. 精神症状：思维障碍 意识、情感、行为,七、 神经系统病变,1.30%可有腹痛、呕吐、腹泻、腹腔积液2.少数有急腹症胃肠穿孔、急性胰腺炎、肠梗阻及肠系膜血管炎,八、消化系统改变,1.60% 多数患者有慢性贫血，可伴有 Coombs试验阳性的自身免疫 性溶血性贫血2.40%白细胞常减少或淋巴细胞绝对值降低3.20%血小板可减少4.20%淋巴结肿大（颈部、腋下）5.15%脾大,九、血液系统改变 50%,流产、早产、死胎
38、和胎儿宫内发育迟缓妊娠期和产后注意肾病和子痫的发生,十、SLE与妊娠,实验室检查和其他辅助检查,一、一般检查 1. 血常规 可有三系血细胞减少 2. 尿常规 蛋白尿、血尿、管型尿 3. 血沉常增快,二、自身抗体1. ANA：是抗细胞核抗原成分的自身抗 体的总称 80%-95%以上的SLE患者为阳性是SLE的筛选实验ANA替代了狼疮细胞的检查对SLE无特异性,用免疫荧光发检测，在皮肤的表皮和真皮交界处有蓝绿色的荧光（免疫球蛋白）沉积。,狼疮带试验（LBT）,疾病严重程度的判断1.轻型SLE 发热、皮疹、关节炎、雷氏现象、少量浆膜腔积液，无明显系统受累。2.急性暴发性危重： 病情突然恶化，高热、肾
39、衰、脑病癫痫、心肌损害、血液危象等,病情判断,3.重型： 具有上述症状，同时伴有一个或数个脏器受累，如狼疮肾炎、狼疮脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血等；实验室检查明显异常,病情判断,治疗原则,1、早诊断、早期治疗2、方案及剂量个体化3、治疗目的维持重要脏器功能防止重要脏器损伤,治疗层次,基因,诱因,感染 药物 光照 激素 等,SLE症状,发热 关节 皮肤 肾脏 心血管等,彻底治愈,祛除诱发因素加重因素,对症处理,发病机制,致病基因位点,药物治疗机制,控制炎症反应NSAIDs、抗疟药、糖皮质激素免疫抑制剂环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素免疫调节对症治疗其中，抗疟药（氯喹、羟氯喹）具抗炎、免疫抑
40、制、抗光过敏和稳定核蛋白的作用,治疗药物的选用,一、轻型SLE 只有发热、皮疹和关节肌肉疼痛而 无重要脏器受累者，可用下列药物： 1.避免日光刺激 2.皮疹：泼尼松软膏外涂； 皮诊多：抗疟药 如羟氯喹，注意检查眼底 或非甾体类抗炎药 双氯酚酸钠 3.无效：小剂量泼尼松口服 其他：麦考酚吗乙酯,二、重型SLE 有心、肺、肾、血液系统等重要脏器受累时诱导缓解：迅速控制病情、阻止或逆转内脏损害。 及早使用环磷酰胺（CTX） 注意不良反应：胃肠道、肝脏、脱发、WBC减少 2. 联用大剂量泼尼松 晨起顿服 缓慢减量 3. 不改善：加环孢素巩固治疗：防止复发 小剂量泼尼松+硫唑嘌呤维持,三、急性暴发型SL
41、E 有肾衰、癫痫、严重溶贫时激素冲击疗法：大剂量甲泼尼松龙 活动程度严重的：加细胞毒药物 CTX冲击疗法脑病、肾炎、血小板减少：大剂量丙种球蛋白封闭免疫球蛋白FC片断受体干扰单核一巨噬细胞系统免疫功能等对症治疗：癫痫：卡马西平；肾衰：透析； 心衰：洋地黄制剂。,四、特殊患者的用药 SLE合并妊娠：妊娠和产后6周可诱发SLE忌用雌激素避孕药最好在稳定期缓解期（一年以上）有习惯性流产及抗磷脂抗体阳性者 ，小剂量阿司匹林，输注免疫球蛋白激素（地塞米松和倍他米松除外），不通过胎盘，可根据病情应用。 老年人：选择性COX-2抑制剂、胰岛素补充等。,影响狼疮预后的因素,出现下列表现者预后不佳:血肌酐已升高高血压心肌损害伴心功能不全严重神经精神狼疮,1年 10年 5年 20年,96% 75%,85% 68%,狼疮的存活率,狼疮的死亡原因,肾功衰竭脑损害心力衰竭感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。,
