1、王韵,痛和镇痛Pain and Pain Relief,王韵,概述痛觉痛觉调制疼痛的治疗,痛和镇痛Pain and Pain Relief,王韵,概述 Introduction,疼痛的概念 Concepts of pain IASP: pain is an unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage疼痛是与现实的或可能的组织损伤有关的一种不愉快的感觉性和情绪性体验包括痛感觉和痛
2、反应伤害性感受（nociception）和痛觉（pain）,是人类对疼痛的感觉，是人类所特有的,王韵,概述 Introduction,痛觉：发生在躯体某一部分的厌恶和不愿忍受的感觉，属于知觉范畴，发生在脑的高级部位，尤其是大脑皮层，是人独有的伤害性感受：CNS对伤害性感受器激活而引起的传入信息的反应和加工，以提取组织损伤的信息，它可以发生在CNS的各个水平，从低等动物到人均有两者之间有时并没有严格的相关性由于痛觉是意识水平的感觉，我们无法确定动物是否具有痛觉，只能观察其对伤害性刺激的行为反应。因而在描述动物时伤害性感受取代疼痛,王韵,Pain Reaction:是伤害性刺激所产生的躯体和内脏反
3、应，往往与自主神经活动、运动反射、心理和情绪反应交织在一起，从人到低等动物都有。Local reaction：受到伤害性刺激的局部出现血管扩张，组织水肿Systemic reaction：在中枢神经系统参与下，机体对伤害性刺激做出的有规律的应答Behavior reaction：在高级脑部参与下，机体对伤害性刺激做出的躲避、反抗、攻击等整体行为，带有强烈的情绪色彩,王韵,痛觉的特性复合感觉 复杂的心理活动 具有“经验”的属性,Complex perception,Experience,Complicated psychology,痛觉的意义及危害,王韵,American people spen
4、d 1/3 of total medical budget for pain relievingOne in three Australian households has one or more members in chronic painOf them 45% complaining severe to unendurable pain that has been present for more than 3 years How do we really percept pain from the brain remains unknown,王韵,Cancer Associated P
5、ain,As advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer patients, there is an increasing focus on improving patients quality of life,Pain is the first sign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience moderate to severe pain,Cancer can
6、 cause pain at any time during the course of the disease, but the frequency and intensity of pain tend to increase during the advanced stages,75-95% of patients with metastatic or advanced-stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced pain,The current treatment for cancer pain
7、showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pain control,王韵,疼痛的分类无统一的疼痛分类方法,疼痛的临床表现分：刺痛、灼痛、酸痛、胀痛及绞痛。根据疼痛发生时程分：急性痛及慢性痛根据疼痛的神经生理机制：伤害性痛及非伤害性疼痛根据疼痛发生部位分：末梢性疼痛(浅表痛、深部痛、牵涉痛)、 中枢性疼痛及精神性疼痛（无明确病变部位）根据疼痛的作用分：生理性疼痛和病理性疼痛根据疼痛的病因分：癌性痛和关节炎痛等对于临床而言，病理性疼痛是主要研究方向，根据起因的
8、不同 又可以分为炎症性痛和神经病理痛，它们在躯体和内脏组织 均能产生炎症性痛：指的是创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的 外周组织损伤所产生的疼痛，包括痛觉过敏、触诱发痛 自发痛和激发痛神经病理痛：创伤、感染或代谢病引起的神经损伤而产生的疼痛,王韵,临床研究方法：病史、神经系统检查和疼痛的量表测评 病史采集：主要分析病人主诉，最关键的是疼痛的位置、 剧烈程度、疼痛特点以及间歇时间，其次是疼痛加重 和缓解的因素以及疼痛发作时的周围环境。疼痛剧烈程度 的评估有三种方法：口头描述评分法、数字分级评分法 视觉模拟评分法 神经系统检查：包括临床体征检查和神经生理学检查 临床体征检查通过特定的神经试验进
9、行如直腿抬高试验、 跟腱反射、霍夫曼氏征等 神经生理检查可以通过肌电图、体感诱发电位及光电刺激 来进行 用于临床疼痛测评的量表有多种：应用最广泛的就是 麦克尔疼痛问卷（MPQ）、简明疼痛量表、 Westhaven-Yale多参量疼痛量表、 多参量情感和疼痛调查（MAPS）,Methods for the Study of Pain,王韵,Pain perception threshold 痛感觉阈：受试者用语言报告有痛觉时所受到的最小刺激量耐痛阈 (pain tolerance threshold)：测定受试者能耐受的最大的伤害性刺激量痛感受性范围：痛耐受阈与痛阈的差值,Methods for
10、 the Study of Pain,王韵,动物实验研究方法 理想的慢性痛动物模型应该满足下列要求： 致痛原因近似临床实际情况 动物的疼痛行为反应及逃避疼痛刺激的反射 活动与某种和某些慢性疼痛症状相似，可以 客观检测 便于进行疼痛发生机制的分析研究 模型制备简便，成功率高,Methods for the Study of Pain,王韵,动物实验研究方法 研究中常用的动物模型是： 慢性结扎损伤模型：模拟临床的神经病理性 痛模型，表现为自发痛、痛敏及痛觉异常。动物的异常 痛行为在术后5-7天开始出现，10-14天发展到最严重， 约2个月消失并代之以感觉迟钝。 背根结慢性压迫动物模型：在产生痛敏和
11、痛觉异常的同 时，仍保留外周神经的传入和传出功能，与临床椎间孔 狭窄和椎间盘突出出现的腰背痛及坐骨神经痛类似。术 后2天即可出现自发痛和痛觉过敏 炎症痛模型：有皮肤炎症痛、关节炎痛、实验性肌痛和 手术创伤痛,Methods for the Study of Pain,王韵,Methods for the Study of Pain,多发性关节炎模型：与人关节炎类似。可持续几个月 福尔马林(甲醛)皮肤炎症痛模型： 各种症状普遍分为两个时相：急性相或第一相：前5分钟。之后有5-10分钟的间歇 化学刺激直接激活伤害性感受器持续相或第二相：1560分钟包括组织炎症致痛机理,甩尾反射痛模型（实验痛）：用
12、辐射热或机械压力刺激 大鼠尾部，通过测量甩尾潜伏期来检测伤害性反应的 严重性,王韵,Methods for the Study of Pain,Noceciption Threshold 痛反应阈： 引起躯体反射（屈肌反射、甩头、甩尾、嘶叫） 和内脏反应（血压、脉搏、瞳孔、呼吸、血管容积、皮肤电 反射、皮肤温度等）所需的最小刺激量Electrophysiological index 电生理学指标：在传导痛觉的神经传导通路上或神经核团内记录伤害性刺激的电变化，具有反应潜伏期较长，呈高频长串放电，对连续给予的伤害性刺激无适应并可被吗啡镇痛药所抑制等特性Non-invasive methods 无创
13、测定方法: PET, fMRI,王韵,伤害性感受器 nociceptors概念背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)和三叉神经节(trigeminal ganglia, TG)中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分分类及特性 高阈值机械感受器 high threshold mechanoreceptor, HTM: 只对伤害性机械刺激发生反应 多觉痛型感受器 polymodal nociceptor, PMN 对一种以上的伤害性刺激发生反应,损伤性刺激引起伤害性感受器兴奋,痛觉,王韵,两类皮肤痛感受器的特征,+：有反应； 0: 无反应,王韵,损伤组织释放的致
14、痛化学物质的来源： 直接从损伤细胞中溢出的，如K+、H+、histamine、ACh、5HT和ATP等 在局部由损伤细胞的酶促合成的物质，或通过血浆 蛋白及白细胞游走带入到损伤区的物质。缓激肽(BK) 和花生四烯酸的代谢产物，如前列腺素和白细胞三烯 (leukotrienes) 由伤害性感受器本身释放的致痛物质，如substance P 神经细胞及免疫细胞释放的细胞因子：EGF, IL-1, IL- 8, TNF,Fig1,激活伤害性感受器的致痛物质,王韵,致痛物质激活伤害性感受器的方式：直接作用：损伤组织释放K+和合成缓激肽直接 兴奋伤害性感受器的末梢间接作用：a.通过引起血管舒张和组织水肿
15、，增加致痛物质 的积累b.促使其他致痛物质的合成释放，产生协同作用 致痛物质激活伤害性感受器的机制：引起初级传入末梢去极化使感受器兴奋，换能机制，化学信号变为电信号。具有多种换能机制,Fig1,王韵,感觉神经元化学信号传递机制：配体门控通道，传递神经的兴奋和抑制。msG蛋白偶联的受体，主要参与信号调制。smin分别是酪氨酸激酶受体和细胞内甾体型受体，影响基因复制。Hr痛觉的传入神经纤维 (1)细的有髓鞘A传入纤维：传导“机械性感受器”的兴奋，产生刺痛(2)无髓鞘传入纤维 (C纤维)：传导的多觉感受器的兴奋，产生灼痛,Fig.2,DRG, TGperipheral mechanism,王韵,脊髓
16、背角是躯干、四肢痛觉信号处理的初级整合中枢 A和C伤害性感受器的传入纤维由背根经李骚氏束进入背角皮肤的A传入纤维终止在I、V、X层传导伤害性感受的C传入纤维终止在IIo层对非伤害性刺激反应的低阈值机械感受器的 C纤维终止在第IIi层传递非伤害性信息的A传入纤维终止在IIIV层内脏传入纤维主要投射到I、IIo、V和X层肌肉传入主要在I和V层的外侧部,痛觉的初级整合中枢,Fig3,Primary central integration,王韵,P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递 P物质作为伤害性信息传递信使的条件 (1)突触前神经元含P物质 小的背根神经节细胞是伤害性感受器，其中20%
17、 含有P物质 P物质存在于C纤维中，P物质及谷氨酸共存于终 止在II层的同一初级传入末梢中 (2)储存：P物质储存在大的致密囊泡中 (3)伤害性刺激可引起SP在脊髓的释放 (4)P物质及其受体拮抗剂可影响脊髓伤害性信息的传递,Nociceptive transmitters,王韵,兴奋性氨基酸作为中枢神经系统神经递质的条件(1) 突触前神经元含谷氨酸小的背根神经节细胞中70%含有谷氨酸。谷氨酸在A、A和C纤维末梢中均存在，谷氨酸和P物质共存于终止在II层的同一初级传入末梢中。(2)储存：谷氨酸储存在小清亮囊泡中(3)释放：伤害性刺激及致痛物质可引起谷氨酸的释放。(4)谷氨酸受体激动剂及拮抗剂均
18、可影响伤害性信息的传递：谷氨酸的不同受体亚型(NMDA和非NMDA受体)，在脊髓痛觉信息传递中均发挥重要作用，,王韵,Glutamate release from C-fiber,Postsynaptic NMDA receptor,Substance P release from C-fiber,Enhance and prolong the actions of glutamate,Distinct Physiological Actions on Postsynaptic Neurons,Postsynaptic AMPA receptor,Short term,Long term,王韵
19、,The Range of Action of the Two Classes of Transmitters DifferGlutamate are confined to postsynaptic neurons in the immediate vicinity of the synaptic terminal as a result of the efficient reuptake of amino acids into glial cells or nerve terminalsNeuropeptides (including substance P) can diffuse co
20、nsiderable distance from their site of release because there is no specific reuptake mechanism-influence many postsynaptic dorsal horn neurons,王韵,脊髓背角传递痛觉信息的递质系统短时程反应的兴奋性氨基酸系统，由非NMDA受体介导P物质与兴奋性氨基酸共存的长时程反应系统，由P物质受体和NMDA受体共同介导,Summary,王韵,脊髓背角神经元的类型 分类 依功能分为：投射神经元:传递伤害性信息到高级中枢兴奋性中间神经元: 中继伤害性传入到其它神经 元(投
21、射神经元、中间神经元和运动神经元)的抑制性中间神经元: 控制伤害性信息传递的 根据对不同刺激的反应非伤害性神经元: 仅对非伤害性刺激反应的特异伤害性感受神经元: 仅对伤害性刺激反应的非特异伤害性感受神经元: 对伤害性和非伤害性 刺激均反应的,王韵,根据反应的性质分 非特异伤害性感受神经元：广动力范围(WDR)神经元、2类神经元(class 2)、会聚神经元、多型(polymodal, multimodal)和多觉(multireceptive)神经元 特异伤害性感受神经元：第5类(class 5)、高阈 值、3类(class 3)和伤害性感受神经元,王韵,非特异伤害性感受神经元 分布：广泛而大
22、量分布在背角IVVI层，其中大多数在第V层，此外在I、X、VII和VIII层也有分布反应型式：被多种刺激激活，反应型式依赖于刺激强度a.刺激外周传入神经形成典型的两串反应：早反应和迟反应，占背角神经元总数的50%70%b.重复刺激C纤维引起的“windup”现象，表明发放有明显的时间总和作用c.会聚现象：可能是产生牵涉性痛的脊髓机制之一,王韵,特异伤害性感觉神经元 分布：主要分布在背角I层，少量在V层，分类：a仅对伤害性机械刺激产生反应b.对伤害性机械和热刺激均产生反应特征：a.选择性被A和C传入激活，接受来自皮肤和内脏传入的会聚。b.没有或很少有自发放电，感受野较小。c.重复刺激神经或伤害性
23、热照射皮肤后，神经元反应阈值明显降低，出现敏感化。功能：,王韵,判断这两类投射神经元是否具有传导痛觉信息的机能的标准这些神经元是否对伤害性刺激反应？刺激这些神经元是否产生痛觉？它们是否投射到司伤害性信息加工的脊髓以上结构去？这些神经元的伤害性反应的减弱是否伴随产生疼痛的缓解？ *非特异性伤害性感受器在痛强度分辨中起重要的作用；而特异性伤害性感受器在痛觉的空间定位和感觉性质的分辨中起主导作用,王韵,1.脊丘束(spinothalamic tracts, STT) ：和刺痛形成有关 2.脊网束(spinoreticulal tract, SRT)：和灼痛（慢痛）所 伴随的强烈情绪反应有关 3.脊中
24、脑束(spinomesercephalon tracts, SMT)： 4.脊颈束(spinocervicalis tract, SCT)：为传导痛觉信息的主要通路5.背柱突触后纤维束(dorsal column postsynaptic tracts,PSDC)：C传入末梢可能与其形成单突触联系 6.脊髓下丘脑束(spinohypothalamic tract)：它参与介导伤害性刺激引起的自主、神经内分泌和情绪反应,脊髓伤害性信息上行传导,Fig.4,王韵,丘脑是最重要的痛觉整合中枢(1)丘脑外侧核群神经元：司痛觉分辨的功能(2)丘脑髓板内核群神经元：可能主要行使痛觉情绪 反应功能 大脑皮层
25、参与痛觉的整合作用刺激皮层有时会感到疼痛损伤后中央区可减轻疼痛癫痫先兆有时伴有疼痛皮层损伤能产生类似丘脑痛的症状,脊髓以上水平的痛觉整合中枢,王韵,伤害性刺激致痛物质释放伤害性感受器将化学信号转变为电信号传入神经(Ad和C纤维) 释放痛信号传递物质(P物质，谷氨酸) 脊髓特异性及非特异性伤害性神经元伤害性信息脊髓各种传导束丘脑大脑皮层感觉区痛觉,痛觉产生过程,王韵,痛觉过敏(hyperalgesia)：对伤害性刺激敏感性的增强和反应阈的降低原发性痛觉过敏：发生在损伤部位皮肤，其原因是伤害性感受器敏感性增强和阈值降低继发性痛觉过敏在损伤区周围皮肤，包括两个感觉成分：痛觉过敏：由机械伤害性感受器诱
26、发的痛强度的增大， 触诱发痛(allodynia)：低阈值机械感受器诱发的感觉模式由触到痛的变化，是在病理条件下非伤害性刺激非损伤区皮肤引起的疼痛。这种非正常痛觉是低阈值初级传入活动的结果。A传入像一个开关，由传导非伤害性信息状态转向传导伤害性信息状态,痛觉过敏和痛觉异常,王韵,“痛觉过敏”产生机制外周伤害性感受器的敏感化：如伤害性感受器夸大对伤害性刺激的反应、异位神经冲动的产生、异常的交感性作用和寂静伤害性感受器的激活等外周异常传入引起的脊髓和中枢痛敏神经元反应性的增强和抑制性神经元活动的阻抑(去抑制)：,王韵,脊髓背角胶质区(Substantia gelatinosa, SG，即II层)是
27、痛觉调制的关键部位伤害性传入主要终止在SG，它与SG中间神经元、投射神经元和脑干下行纤维形成局部神经网络SG有丰富的经典递质、神经肽和其受体SG是伤害性信息传入的第一站，是脊髓中神经结构和化学组成最复杂的区域。因此，在这一关键部位压抑痛觉信息显然是最经济有效的。解释痛觉传递和调制的“闸门控制学说”就是在上述基础上提出的,脊髓伤害性信息传递的节段调制,痛觉调制,王韵,闸门控制学说 (gate control theory), Melzack and Wall内容：该学说主要集中在脊髓背角4类神经元的相互作用 (1)无髓鞘的C伤害性传入纤维 (2)有髓鞘的的Ab传入纤维 (3)投射神经元和抑制性中
28、间神经元 SG中的抑制性神经元起着闸门的作用损伤引起C纤维紧张性活动使闸门打开, 痛信息迅速上传，当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋A传入时，SG细胞兴奋，从而关闭闸门，抑制T细胞活动，减少或阻遏伤害性信息向中枢传递，使疼痛缓解,Fig 5,王韵,局部回路中GABA能和阿片肽能神经元在节段性调制中起主要作用(1)氨基丁酸(GABA): GABA能神经元参与对伤害性信息传递的突触前及突触后调制背角IIII层有大量GABA神经元，特别是IIi层的大多数岛细胞是GABA能的，它们的轴突和含囊泡的树突与C纤维终末球复合体中的C末梢形成轴突轴突型和树突轴突型突触 GABAA受体分布在整个脊髓，而GABAB主要集中
29、在背角I、II层,王韵,两种GABA受体亚型的激活对初级传入末梢作用的 离子机制也不一样(突触前机制):GABAA受体的激活增加背根节神经元Cl电导而产生超极化GABAB受体激活使C传入纤维的电压依赖的Ca2+通道关闭，Ca2+电导降低，K+通透性增加，减小传入冲动脉冲的宽度，减少递质的释放突触后机制：中枢神经元超级化阿片肽 (1)分布：背角胶质区有大量脑啡肽能和强啡肽能中间神经元 及阿片受体存在，并与伤害性传入C纤维的分布高峰重叠(2)阿片肽参与背角痛觉信息的调制 包括突触前和突触后机制,王韵,内源性痛觉调制系统,脑高级中枢对背角伤害性信息传递的下行调制,PAG,中缝大核网状大细胞核外侧网状
30、旁细胞核延髓NE核团,背外侧索,脊髓背角,王韵,下行调制系统的递质 (1)PAG:5HT、NT、SP、VIP、ENK、DYN和GABA(2)NRM:ENK、SP、SOM、TRH， 5HT和ENK以及5HT、SP和TRH共存(3)LC:NA、NPY、galanin (4)阿片肽 (5)5羟色胺(5HT) (6)去甲肾上腺素(NA),王韵,药物镇痛(1)局麻药：应用于神经末梢和神经干阻滞神经冲动的传导，阻断恶性循环(疼痛紧张或小血管平滑肌痉挛疼痛加剧)，改善微循环及抗炎症作用药物：普鲁卡因、利多卡因及迪卡因周围神经阻滞交感神经阻滞椎管内阻滞,疼痛的治疗,疼痛治疗原则(1)阻断痛觉冲动的产生、疼痛的
31、传递和感知(2)激发体内痛觉调制系统的活动,王韵,非麻醉性镇痛药解热镇痛药 作用：解热镇痛，大多有抗炎抗风湿作用。为外周作用，中等程度的镇痛 使用范围：对创伤性疼痛及内脏平滑肌绞痛均无效，但对慢性疼痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛，痛经等效果好，优点：不产生欣快、无成瘾性 机理：抑制体内前列腺素合成 代表性药物：阿斯匹林、非那西丁、保泰松、消炎痛、布洛芬,(2)镇痛药：阻断痛觉传导通路，激发体内痛觉调制系统,王韵,麻醉性镇痛药 具强烈的镇痛作用，为中枢作用，但易产生欣快感并易成瘾代表性药物：吗啡、可待因(甲基吗啡)、哌替啶、安那度、芬太尼、美散酮、镇痛新、丁啡喃、曲马多,王韵,癌痛治疗的三
32、阶梯原则 癌痛,直接由癌引起与癌症有关与癌症治疗有关与癌无关牙痛、关节炎,抗肿瘤,止痛,三阶梯原则：(1)轻度疼痛非阿片镇痛药：阿斯匹林、扑热息痛等(2)按时服用第一阶梯药镇痛效果不满意或无效用第二阶梯药联合用药：,可待因或其它弱阿片药：作用中枢非阿片镇痛药：作用外周,适于中度疼痛患者,(3)对剧烈镇痛者首选强效阿片镇痛药如：吗啡,王韵,手术治疗适合癌痛及非手术治疗无效者 包括外周神经切断、脊神经后根切断术、脊髓部分切除术（前外侧束、前联合切除）、交感神经切除术、三叉神经根切断,王韵,2)CNS内的许多结构都参与了针刺镇痛 背角脑干网状结构(中缝核群、中央灰质等)下丘脑(弓状核、室旁核、视前区
33、等)边缘系统(扣带回、杏仁核、伏核隔区等)尾核头部、丘脑中央中核和大脑皮层前额皮层及体感区针刺激活这些结构，一方面通过脑高级部位的神经通路抑制丘脑痛敏神经元的活动，同时也通过PAG、中缝核群脊髓背角的下行抑制系统阻滞背角的痛觉传入,王韵,刺激镇痛(一)外周刺激镇痛1.针刺镇痛(1)针刺的外周传入途径： 针刺传入主要由II和III类传入纤维传导，病人乐于接受的针刺激强度，一般主要兴奋II和III类传入，而非C类(2)针刺镇痛的中枢机制：1)针刺镇痛是由于不同感觉传入的相互作用的结果 针刺信号和痛信号的相互作用至少包括三个网络：发生在同一水平甚至同一核团的直接的相互作用，如脊髓背角；抑制性调制通过
34、局部回路间接作用于痛敏神经元；针刺激活下行抑制系统，抑制背角痛敏神经元传递,王韵,3)脑内有一些结构对抗针刺镇痛作用，如缰核蓝斑系统4)针刺镇痛是由脑内许多神经递质/调质联合完成的a.阿片肽：主要的实验结果为：针刺可引起下丘脑、尾核、中脑导水管周围灰质和脊髓等部位阿片肽的释放不同的阿片肽在低频(2Hz)和高频(100Hz)电针镇痛中作用不同，低频电针激活脊髓中的脑啡肽能系统和脑内的内啡肽能系统，介导镇痛效应，损毁下丘脑弓状核减弱低频电针镇痛，高频电针镇痛由脊髓强啡肽能系统介导，损毁脑桥的臂旁核减弱高频电针镇痛。,王韵,阿片肽特异拮抗剂和阿片肽抗血清阻断阿片受体的活动，减弱针刺镇痛效应用肽酶抑制
35、剂防止阿片肽的降解可加强针刺镇痛效应，而给予蛋白合成抑制剂以减少阿片肽合成时针刺镇痛效应也随之减弱内源性抗阿片物质(如CCK)释放增多时可减弱针刺镇痛,王韵,阿片肽可能通过几种途径发挥作用：针刺传入激活下丘脑弓状核的内啡肽系统，通过PAG下行冲动抑制脊髓背角痛觉信息传递。针刺传入直接激活脊髓背角的脑啡肽和强啡肽能神经元，抑制痛敏神经元的活动。在与痛觉调制有关核团内的阿片肽和其他递质的相互作用参与针刺镇痛过程。b.单胺类递质：针刺传入既促进5HT的合成，也加速其释放和利用c.去甲肾上腺素神经元系统在针刺镇痛中有双向作用其他：有资料表明，ACh、DA、GABA、催产素(OT)、神经降压素(NT)和
36、SP等也参与针刺效应,王韵,(二)跨皮电刺激神经(TENS) 产生镇痛作用的TENS的强度往往只兴奋A类纤维，这种强度的TENS使外周神经复合动作电位的A波产生去同步，对传导伤害性信息的C波没有影响，但明显减弱甚至完全抑制A和C传入引起的背角神经元的反应(三)中枢刺激镇痛和应激镇痛1.背柱刺激 2.脑刺激3. 应激镇痛,王韵,Fig. 1,王韵,Fig.2,王韵,Fig.4,王韵,Fig.5,pain,Mechanical, Chemical-electrical-chemical-electrical,SPglutamate,王韵,王韵,Fig.6,Descending inhibition
37、,Perception distinguish,王韵,王韵,Pain has two opposite effects on our life,Pain teaches us to avoid harmful situations; Elicits withdrawal reflexes from noxious stimuliExhorts us to rest an injured part of our bodyWithout pain will be a short life,GoodVital,pain can be persistent or chronic such as inf
38、lammatory pain, neuropathic pain, psychogenic pain and cancer pain, it appears to serve no useful purpose,only makes patients miserableGet more pain will be a misery life, too,Badevil,王韵,Cancer associated pain,As advances in cancer detection and therapy are extending the life expectancy of cancer pa
39、tients, there is an increasing focus on improving patients quality of life,Pain is the first sign of cancer of many patients, 30-50% of all cancer patients will experience moderate to severe pain,Cancer can cause pain at any time during the course of the disease, but the frequency and intensity of p
40、ain tend to increase during the advanced stages,75-95% of patients with metastatic or advanced-stage, cancer will experience significant amounts of cancer induced pain,The current treatment for cancer pain showing many unwanted side effect, 45% of cancer patients have inadequate and undermanaged pai
41、n control,王韵,王韵,Peripheral mechanism of pain: second messengers,PKC-independent pathway,王韵,PKC-dependent pathway,Peripheral mechanism of pain: second messengers,王韵,Peripheral mechanism of pain: lipids,G-protein-coupled receptor,Arachidonic acid,cAMP,PKA,TTX-R Na+ channels,pain,PEG2,AC,aspirin,opiate
42、s,?,王韵,Peripheral mechanism of pain: a summary for second messengers,王韵,王韵,Rexed:I 层（边缘层）：对伤害性刺激起反应的神经原占多数II层：神经元轴突走行距离短，对伤害性刺激起调节作用III层：中间神经元IV层：最厚，后角固有核主要位于此层，该层神经元活跃， 对伤害性反应具有高频放电的特殊型式广动力神经元V层：在传递伤害性刺激时起主要作用VI层：仅见于颈、腰骶膨大处的后角基部：接受后根及上脑的 投射纤维*在脊髓灰质后角中和痛觉有关的神经元主要分布在I、IV、V层,王韵,DRG神经元分类与功能,根据直径大小分为大直径
43、神经元( 40 m)中直径神经元(30 40 m)小直径神经元( 30 m )A、A粗的有髓鞘纤维经大直径神经元传导触、压觉A、C细的和无髓鞘纤维经中、小直径神经元传导痛觉,王韵,DRG神经元上的三种受体,第一类配体门控离子通道直接与离子通道连接，作用时间毫秒级。Glutamate (KA), GABAa, 5-HT3, ATP(P2), H+, 辣椒素第二类G蛋白偶联受体主要参与信号调制，作用时间从秒到分包括产生突触前抑制的GABAb, 5-HT1,2, SOM, 阿片受体，腺苷，肾上腺素、NPY受体引起DRG兴奋和敏感的BK2, H1, 2, PGE2, SP受体第三类酪氨酸激酶受体不与离子通道连接，影响基因复制，作用时间从小时到数日,王韵,Psychology of Pain,The misery of pain in the fathers face and absence of pain expression in the baby, which may occur when the baby is the one receiving a needle injection,王韵,思考题：1.简述痛觉产生的全过程2.如何判定一种化学物质为传递伤害性信息的神经递质？3.何为闸门控制学说及闸门控制学说的意义,王韵,Thank you,
