1、1,文献汇报,2,一、痛风背景介绍,二、痛风目前治疗现状,三、Zurampic的合成,3,4,中华医学会内分泌学分会,痛风的历史,古代的认识: Gout女神中世纪的认识:“痛风”一词最早出现在南北朝时期的医学典藉里，因其疼痛来得快如一阵风，故由此命名。 公元前5世纪古希腊名医希波克拉底称痛风为“不能步行的病，并指出痛风是富者的关节炎。,背景介绍,5,痛风的定义,持续、显著的高尿酸血症，在多种因素影响下，过饱和状态的单水尿酸钠（MSU）微小结晶析出，沉积于关节内、关节周围、皮下、肾脏等部位，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现临床症状和体征痛风的属性 代谢性疾病 Metabolic disease
2、风湿性疾病 Rheumatic disease 晶体相关性疾病 Crystal related arthropathies,6,嘌呤代谢紊乱使 尿酸排泄减少尿酸产生过多 高尿酸血症 尿酸盐晶体沉积 痛风,痛风的发病机制,7,偏振光显微镜下关节液检测到尿酸钠晶体,间歇期,慢性期,8,9,10,痛风被视为一种富贵病，在西方国家一直呈上升趋势。美国2011年约有830万痛风患者。根据公开资料显示，中国痛风患者一般人群达0.84%，已达1350万人，其中95%为男性患者；男女之比约为201。潜在痛风患者则高达1.3亿。痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。,痛风的现状：,痛风无论是原发性或继
3、发性，除少数由药物引起者，目前尚不能根治。,11,痛风的防治靶点示意图,炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、IL-1抑制剂,12,痛风药物研发靶点,13,痛风的药物治疗,13,1960年,抑制尿酸合成药物 别嘌醇,2008年,欧洲EMEA批准：非布司他片上市,1967年,促尿酸排泄药物：苯溴马隆,1950年,促尿排泄药物：丙磺舒,13世纪,秋水仙碱,2009年,FDA批准：非布司他片上市,14,15,临床常见治疗痛风药物,別嘌呤醇,别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为
4、广泛使用的降尿酸药物价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物,16,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报 ，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。 2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6
5、例次）、中毒性表皮坏死松解症（1例次）。,17,SFDA要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,18,非布司他（非布索坦，febuxostat）,对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。 对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,非布司他,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，2009年FDA批准上市,19,增加尿酸排泄的药物,作用机制： 抑
6、制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄从而降低血中尿酸盐的浓度，可缓解或防止尿酸盐结晶生减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐结晶的溶解。,由于90%以上的痛风为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药物适用人群更广。,20,1. 是目前国内最常用的降尿酸药物。 2. 起效时间快。 3. 达标率高、副作用少。 4. 偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。,苯溴马隆,21,22,2004年1月1日至2013年12月31日，国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应/事件报告533例，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。一、严
7、重病例报告情况苯溴马隆严重药品不良反应/事件报告23例，占该药品整体报告的4.31%，不良反应主要表现为肝功能异常8例次，肝细胞损害3例次，肾功能损害3例次等。二、肝损害病例报告情况533例报告中涉及肝损害报告28例（占5.25%），不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。,23,FDA 于2015年12月22日批准阿斯利康痛风新药Zurampic（lesinurad），Zurampic是FDA批准的首个尿酸再吸收抑制剂，也是自武田Uloric（非布司他，XOI，2009/2/13获批）之后，近40年来FDA批准的第2个痛风新药。Zurampic是一种选择性尿酸再吸收抑制剂（SURI），能够抑制URAT1转运体增加尿酸排泄从而降低血尿酸。 lesinurad由阿斯利康于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司获得。当前，市面上流行的痛风药物主要是使用了长达50年之久的别嘌呤醇和5年前上市的非布索他，但这2种药物并不适用于所有痛风患者。因此，市场急需新的痛风药物。有分析师预计， Zurampic上市其销售额将突破10亿美元，并为阿斯利康带来重磅回报。,新药Zurampic,24,25,Zurampic 合成,26,路线一,27,路线二,28,路线三,29,30,
