1、前列腺癌内分泌治疗有争议的几个问题,北京大学泌尿外科研究所 那彦群,辅助治疗,间断性内分泌治疗,雄激素最大限度阻断,根治术前新辅助治疗,康士得150mg单剂治疗,雄激素最大限度阻断,MAB疗法的理论基础,睾丸和肾上腺都可以产生雄激素药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，MAB）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用已经对MAB疗法进行了大量研究，但这种方法仍然有很多争议,MAB的理论基础,肾上腺雄激素,外周细胞,脂肪肌肉,血液循环,肾上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睾丸
2、间质细胞,下丘脑,脑垂体,反馈调控,DAPROCA 86: 研究设计,晚期前列腺癌(M0, M1),随机分组,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=129),双侧睾丸切除术(n=133),Iversen et al 1993,DAPROCA 86: 总生存率,0,10,20,30,40,50,60,70,0,20,40,60,80,100,p=0.49,时间 (月),生存病例%,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=133),睾丸切除术 (n=129),Iversen et al 1993,EORTC 30853 试验: 研究设计,已转移 (M1) 前列腺癌,随机
3、分组,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=155),双侧睾丸切除术(n=155),Denis et al 1998,EORTC 30853: 总生存率,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=155),睾丸切除术 (n=155),时间 (年),生存病例%,Denis et al 1998,70,50,30,10,90,IPCSG: 研究设计,晚期前列腺癌 (M0, M1)(n=586),随机分组,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),诺雷德 (戈舍瑞林)3.6 mg +氟他胺 (n=293
4、),Tyrrell et al 2000,IPCSG: 总生存率,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=293),诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,时间 (年),生存病例%,p=0.172,Tyrrell et al 2000,30,50,70,90,10,MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析,风险比和 95%可信限,0.5,1.0,2.0,MAB好,去势疗法好,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyne: 尼鲁米特 (n=1191),Klotz: NSA
5、A (n=5015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼鲁米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼鲁米特 (n=1751),PCTCG: 总体 (n=8215),*,*,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,*2p0.05; *2p0.001,PCTCG 荟萃分析,最新的荟萃分析包括27项临床试验 (n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率
6、的效果MAB亚组分析说明， 提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼鲁米特, 死亡危险降低8%合用类固醇抗雄激素药 CPA 治疗，病人的死亡危险升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,MAB 结论,5年生存率提高2-3% 文献报告均为T3以上患者 早期患者是否需要？,激素新辅助治疗的作用,理论基础,缩小肿瘤，改善肿瘤分期：放射治疗前应用 根治性前列腺切除术前应用 增加治愈的几率,根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗 : 研究摘要,研究:Witjes et al 1998Fourcade et al 1993Mon
7、tironi et al 1999 Bono et al 2000PROSITMeyer et al 1999Aso et al 1997Aus et al 1998Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997Labrie et al 1994, 1997Vallaincourt 1996Soloway et al 1995, 1997,结果:PSA进展率无差别肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，切缘阳性明显减少阳性切缘明显减少，PSA失败危险性降低肿瘤缩小, 被膜外浸瑞减轻， 切缘阳性率降低切缘阳性率显著降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小
8、，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低,Labrie et al, Urology 1994; Urology 44:2937Labrie et al, Urology 1997; Urology 49:5664,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,激素新辅助治疗 (NHT) 可改善疾病的分期 (联合治疗组 54%病人的肿瘤分期改善) 161例男性在根治性前列腺切除术前用 NHT治疗 3个月，或者单纯手术手术切缘阳性率从33.8%降低到7.8%发病率和病死率均降低需要长期随访观察对生存率的影响,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,Witjes et al, M
9、ol Urol 1998;2:181185,(psa) 无进展累计,1.0,0,单纯前列腺切除,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,10,20,30,40,50,60,70,(psa) 术后出现进展的时间 (月),前列腺切除+激素新辅助治疗,Montironi et al, Pathol Res Pract 1999;195:201,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗 意大利PROSIT研究,259 例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者手术前分别用激素新辅助治疗(NHT) 3 个月和6个月 ，并与不用 NHT 治疗的病人相比较NHT治疗3个月与不用 NHT治疗相比：无进展的病例较
10、多 (57% vs 36%)手术切缘阴性的比例较高 (69% vs 42%) NHT治疗6个月的病人，上述两个指标 均高于NHT治疗3个月的 病人，无进展病例分别为67% 和 36%，手术切缘阴性率分别为92%和42%,Vaillancourt et al, Am J Surg Pathol 1996;20:8693,根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗,激素新辅助治疗可有显著的病理学改变 :非恶性组织增多原位肿瘤减少包膜浸瑞减少手术切缘阳性率降低肿瘤体积缩小 40%包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少,放射治疗前的LHRHa 新辅助治疗: 研究摘要,研究:Pilepich et al 1995
11、 RTOG 86-10Shearer et al 1992Laverdiere et al 1997Porter et al 1997,结果:显著提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性率显著降低无病生存率升高,激素新辅助治疗: 结论,放射治疗前 提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性数减少无总生存率资料根治性前列腺切除术前 肿瘤缩小 肿瘤分期改善手术切缘阳性数减少无生存率资料需要进一步研究,新辅助治疗存在的问题,增加手术难度，特别是腹腔镜手术随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战,辅助治疗的作用,辅助治疗的理论基础,激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌
12、细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴结,激素辅助治疗,前列腺肿瘤,局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗: 随机研究摘要,研究:放射治疗的辅助治疗Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863Pilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31Hanks et al 2000RTOG 92-02Granfors et al 1998根治性前列腺切除术的辅助治疗Wirth et al 1997Messing et al 1999ECOG 7887Prayer Galetti et al 2000,总生存率和无病生存率显
13、著提高 5年无病生存率显著提高 (Gleason评分8-10的病人，其总生存率显著提高)无病生存率显著提高 淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高,结果:,无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高无病生存率显著提高,Wirth et al: 研究设计,根治性前列腺切除术,随机分组,无治疗(n=144),氟他胺 250 mg (每日3次)(n=139),Wirth et al 1997,Wirth et al: 4年时的无进展生存率中期分析,无进展病例%,*,*p=0.0029,Wirth & Froehner 1999,ECOG 7887试验: 研究设计,根治性前列腺切除术+ 淋巴
14、结清除(n=98),随机分组,立即采用激素治疗(70% 诺雷德 戈舍瑞林,30% 双侧 睾丸切除术)(n=47),Messing et al 1999,病情观察到复发(n=51),ECOG 7887: 总生存率,HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; p=0.02,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,时间 (月),生存病例%,立即采用激素治疗 (n=47)70% 诺雷德 (戈舍瑞林): 30% 睾丸切除术延迟用激素治疗 (n=51),Messing et al 1999,90,70,50,30,10,M
15、essing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,平均随访 7.1年时的结果,死亡7183.0 (1.2-7.3)0.02死于前列腺癌3166.2 (1.8-21.5) 0.01死于其他原因42复发74212.2 (5.1-29.1)0.001包括 PSA水平复发存活4033无复发3699.7 (4.5-21.0) 0.001复发424复发的治疗436治疗后存活119治疗后死亡317,ECOG 7887: 随访的结果,结果,观察组(N=51),立即用激素组(N=47),风险比,P 值,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:17
16、81,HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02,7年后，观察组的病死率明显高于立即用激素治疗组 (死亡病例分别为18/51和 7/47, p=0.02).,ECOG 7887: 总生存率,Prayer-Galetti et al: 研究设计,局部晚期前列腺癌 (T3) + 根治性前列腺切除术(n=201),随机分组,诺雷德 (戈舍瑞林) 3.6 mg,无治疗,Prayer-Galetti et al 2000,LHRHa 治疗组的无病生存率显著提高，比对照组增加25.4%Gleason评分高 (810) 和精囊侵犯的病人亚组中，这种优点被削弱 (35% 比 22%),Pr
17、ayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48),Prayer Galetti et al: 结果,Hanks et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:327a,RTOG 92-02: 结果,长期激素辅助治疗可显著改善下列指标：无病生存率 (54% vs 34%, p=0.0001)病变局部进展 (6% vs 13%, p=0.0001)远处转移 (11% vs 17%, p=0.001)生化指标失败 (21% vs 46%, p=0.0001)预后不良的病人中，总生存率提高 (80% vs 69%, p
18、=0.02),辅助治疗结论,对较晚期患者有意义。 早期患者是否需要？,前列腺癌的激素治疗，间歇用药还是持续用药?,间歇治疗的理论基础,持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用有支持激素间歇疗法的证据吗?,Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203209 Theyer 52:353 359,激素间歇疗法: 两种假设的模式,Theyer 52:353 359,1. 选择理论,2. 适应理
19、论,雄激素间歇抑制,A,D,C,B,雄激素抑制,雄激素抑制期,进展到雄激素不敏感,持续雄激素抑制,停止治疗,雄激素依赖性肿瘤细胞,雄激素非依赖性肿瘤细胞,Modified from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159,LNCaP肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA抑制作用的比较,PSAmRNA,300,200,100,0,0,2,4,6,8,进展,持续间歇,去势后的时间 (周),10,12,14,16,18,20,雄激素治疗,间歇,持续,正常,N1,P1,N3,P3,P5,N5,进展,进展,进展,血清 PSA
20、(g/L),N1,P1,N3,P3,P5,N5,间歇性雄激素抑制 : 临床研究,研究病例 (n)治疗停止治疗疗程数(月)(月) (月),Klotz et al 1986202-707-244Akakura et al 199376-92-114Goldenberg et al 1995576-1182Higano et al 1996229-1263Tunn 199620992Oliver et al 1997203-489-422Theyer et al 199723971Grossfield et al 199847885Crook et al 199854895Horwich et al
21、 199816682Bruchovsky et al 19985111104Bruchovsky et al 1998*110991+Bracarda et al 199855763,* 前瞻性研究Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205,间歇治疗方案有关的问题,治疗过程中用药与停药的最佳持续时间重新给予激素治疗的时机问题停止整个治疗的时机问题重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素:PSA?睾酮水平?没有随机研究停药后疾病可能反跳，引起严重的并发症恢复性能力,康士得150mg单剂量用于前列腺癌的内分泌治疗,治疗 M0
22、和 M1期前列腺癌,治疗早期前列腺癌（EPC）,康士得 (比卡鲁胺) 150 mg (306/307): 核心研究设计,研究 306/307T3-4, Nx, M0 or M1,研究资料汇总 306/307,M0 病例数 (n=480)中位随访时间: 6.3 岁,M1 病例数 (n=805)中位随访时间: 1.9 年,M0病人的总生存率: 中位随访时间6.3年,生存病例的 %,0,20,40,60,80,100,时间 (天),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,1800,2000,2200,2400,2600,HR 1.05; 95% CI 0.81,
23、1.31; p=0.70,Iversen et al 2000,康士得 (比卡鲁胺) 150 mg,去势,2800,M0 病人中的306/307 研究: 结论,康士得 (比卡鲁胺) 150 mg: 下列指标与去势治疗组无显著差异： 总生存率疾病进展时间 与去势疗法相比，下列生活质量指标有显著差异 性欲 体能耐受性好，很少停药片剂，每日口服1次，用药方便,康士得 (比卡鲁胺) 150 mg治疗早期前列腺癌（EPC）计划世界最大的前列腺癌项目计划 三个实验组(0023, 0024, 0025) 的全面分析,总共8113 例病例，多中心，前瞻性，双盲，安慰剂对照，三个平行组的临床实验: 0023,
24、0024 and 0025患者随机接受比卡鲁胺 150 mg/日 (n=4052) 或安慰剂 (n=4061), 辅助标准治疗方案(前列腺癌根治术, 放射治疗或观察等待)全部病例接受随访，观察病情进展及死亡情况,EPC 项目计划: 设计方案,EPC 项目计划: 患者,局限或局部进展期疾病分期 T1b 到 T4淋巴结情况 N0, N+ 或 Nx无远处转移,EPC 项目计划: 结 果,比卡鲁胺150 mg 与安慰剂比较显著降低疾病进展率为42% (p0.0001)观察时间内疾病进展情况总共 922 例患者疾病进展比卡鲁胺150 mg中 363 例患者进展安慰剂组中559 例患者进展比卡鲁胺150 mg 与安慰剂比较显著降低PSA 进展的风险 (p0.0001),EPC 项目计划: 结论,康士得 ( 比卡鲁胺) 150 mg 显著降低疾病进展的风险无论单独使用或辅助其他标准治疗方案，进行即时治疗针对局限的和局部进展的前列腺癌比卡鲁胺和出现乳房疼痛和或男子乳腺发育有关有关生存率的数据正进一步收集,谢 谢！,
