1、抗生素之使用原则,前 言,细菌对常见抗生素耐药性不断增加抗生素使用合理与否对细菌耐药性的产生和发展具有重要的影响不少细菌的耐药性是在和抗生素接触过程中获得的单纯依靠开发新抗生素如碳青酶烯类和喹诺酮类药物的开发并不能解决问题合理使用抗生素能降低耐药菌的增长率有利于控制耐药菌感染减少耐药菌交叉感染降低院内感染发病率和死亡率以及延长有效抗生素的使用寿命,如何判是否存在感染和感染的严重程度,SIRSSEPSISSEPTIC SKOCK APACHEII评分SOFA评分,SIRS的诊断标准,1） 体温38或90次/min3） 呼吸20次/min；PaCO212109/L或10%等SIRS的存在并不表示患
2、者一定存在着感染(如创伤后吸收热或低血容量休克),SEPSIS,SIRS+临床有感染症状或/和血培养阳性临床感染症状：寒战、高热、面色苍白、唇指发绀、皮肤花斑、心率呼吸加快、血压偏低、尿少、神志恍惚或烦躁不安。,寻找感染灶,一般术后发热考虑为吸收热术后体温正常后再发热应考虑感染寻找感染灶从最可能发生感染的部位查起腹部外科患者先看有无切口感染腹腔感染包括隔下脓肿、盆腔脓肿、肠间脓肿或其他腹腔积液部位感染调查其他部位的感染(肺部、胸腔、泌尿系、静脉炎、导管败血症、输液污染等)胸部外科术后发热首先考虑肺部感染、胸腔感染、纵隔感染，再考虑有无其他部位的感染,SEPTIC SHOCK,SEPTIC SH
3、OCK是感染引起的最严重的临床后果APACHEII评分用来评价危重患者疾病的严重程度SOFA评分用来描述感染相关的脏器损伤程度,SOFA评分标准,呼吸 12.0（胆红素，mg/dL）循环 MAP5或 Dopa15低血压 无论剂量如何 Epi0.1或 或Epi0.1 NE0.1 或NE0.1中枢神经系统 13-14 10-12 6-9 5.0肌酐，mg/dL（或尿量） （500ml/d） （200ml/d）应用肾上腺素能药物至少1小时（剂量单位为ug/kg/min）。注：Dopa:多巴胺，Dobul:多巴酚丁胺，Epi:肾上腺素，NE：去甲基肾上腺素。,1449例SEPSIS病人研究结果,最高S
4、OFA评分 死亡率（%） 3.1 2.2 3.2 7.0 2.2 10.6 10.1 2.0 25.5 13.7 1.9 51.4 16.4 1.5 61.3 19.4 1.3 67.4 21.3 1.5 91.3 (Intensive Care Medicine 1999,25:686-696),如何选用抗生素,根据病变部位、病原菌的药敏、病情的轻重来选择基本用药原则是有效、足量、足长，同时避免或减轻副反应,一，预防性使用,目的是将手术过程中抵达手术野的细菌杀死，防止感染的发生根据手术部位、最常见的污染细菌选用合适的抗生素术前1530分钟静注抗生素，以使手术过程中抗生素的血浓度明显高于细菌的
5、最低抑菌浓度（MIC90）肌肉注射用药时间提至术前3060分钟,抗生素预防性使用的适应症,预防性使用抗生素只限于那些有报道其益处超过风险的适应症A：胃肠道、胆道及胰腺手术B：泌尿外科手术（前列腺切除、假体移植，经直肠前列腺活检)C：妇科手术（如子宫全切术）D：整形外科手术(联合置换手术，截肢术)E：血管外科（血管再造、切断、大动脉置入支架）F：胸外科手术（心脏手术、肺部手术、置入心脏起博器或除颤器）。 预防用抗生素必须基于手术室及患者所定植或携带的细菌及其耐药性状选用,二，经验性使用,有明确的感染灶，但无细菌学及药敏依据根据病变部位本病房细菌的流行病学状况先前使用过的抗菌素情况来选择适当的抗生
6、素,二，经验性使用,根据病变的部位:体表、软组织：金葡，表葡，溶血链球菌横膈以上： G+球菌为主。横膈以下： G-性杆菌、肠杆菌属、肠 球菌属、各型葡萄球菌属,来自上消化道的腹腔感染：肠杆菌，肠球菌属，有时 合并厌氧菌感染胆道系统：大肠杆菌，其他G-杆菌，肠球菌属，也可以有 厌氧菌的存在来自下消化道的感染：以厌氧菌为主与G-杆菌（大肠杆 菌）的混合感染。医院外感染：大部分为G+球菌，溶血性链球菌医院内感染：大部分为G-杆菌，耐药金葡（MRSA）绿脓 杆菌，克雷伯氏杆菌，鲍曼不动杆菌，变 形杆菌，真菌等,二，经验性使用,二，经验性使用,根据临床表现的特点严重感染患者出现迁移性脓肿，多考虑由金黄色
7、葡萄球菌、消化链球菌、类杆菌等引起（金黄色葡萄球菌产生的透明质酸，消化链球菌、类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血）如果感染的的部位有气体存在，感染由厌氧菌所致,二，经验性使用,选择抗生素是从低到高或从高到低？根椐感染的严重程度选择高档或低一些的抗菌素或联合使用严重致命性感染病人在未获得培养结果及药物敏感试验前，可使用强有力的广谱抗生素（泰能，三代头孢，万古霉素等），以期尽快控制感染获得细菌药物敏感结果后，再选用合适的抗生素必要时应联合用药,万古霉素的经验性使用,经验性使用抗生素时，一般选择以抗G-杆菌为主的抗生素较多，下列情况可以考虑经验性使用（去甲基）万古霉素长期使用抗G-杆菌为主的强力广
8、谱抗生素无效或有效后再次出现发热等感染迹象时HAP、VAP开放过肠道的）腹腔感染，重症胰腺炎、器官移植术后出现的胆道感染等高度怀疑感染为导管败血症所致而需要保留导管时，可以联合使用万古霉素致病菌不明确的致命性感染肺部感染灶迅速扩大、呼吸功能急剧恶化导致感染性休克、MODS的感染，可以根据实际情况联合使用万古霉素覆盖G+菌、G-菌或真菌抗生素相关性腹泻（AAD）经其它综合治疗无效时，可以口服万古霉素,经验性使用抗生素较多的原因,住院感染患者进行病原学检查的比例不足30%病原学检查的结果中仅有50%被临床医师使用，且其中的的56%是在得到检查报告后72小时以上才引起注意根据药敏结果调整抗生素的比例
9、也在50%以下 （中华医学杂志 2003,5:357-359）,三，目标性使用,有血培养、明确感染部位的培养结果及细菌学敏感试验几种特殊的细菌ESBLsMRSA、MRSE高产AmpC酶的细菌嗜麦芽窄食假单胞菌绿脓杆菌等 许多传统认为较少产ESBL的G-菌如枸橼酸杆 菌属、肠杆菌属、不动杆菌属中也发现了ESBL的流行,ESBLs可选择的抗生素,碳青酶烯类，如泰能或美平头霉素类加酶抑制剂的抗生素如舒普深、特治星喹诺酮类氨基糖甙类,ESBLs可选择的抗生素,根据2001年NCCLS的标准，产ESBL细菌即使体外表现对第三、第四代头孢菌素敏感，也应视为耐药,高产AmpC酶菌可选择的抗生素,碳青酶烯类，
10、如泰能或美平第四代头孢菌素如马斯平加酶抑制剂的抗生素多无效喹诺酮类氨基糖甙类,耐药球菌的出现及其处理,广谱抗生素尤其是头孢三代的广泛使用带来的选择性压力，出现了大量的耐药菌株MRSAMRSE耐万古霉素的肠球菌（VRE）耐万古霉素的葡萄球菌,革兰氏阳性球菌耐药的变化,中国医院和社区获得性感染G+球菌耐药性监测研究,全国13家医院2000,7月-2001,6月共分离菌株2401株其中G+菌805株住院患者中MRSA为37.4%住院患者中MRSE为33.8%分离出肠球菌331株,肠球菌对糖肽类抗生素的敏感率,粪肠球菌 (286株 ) 屎肠球菌 (42株 )抗生素 R I S R I S 去甲 0.0
11、 0.7 99.3 0.0 2.04 97.6 万古 0.0 3.5 96.5 0.0 9.5 90.5替考拉宁 0.0 0.0 100.0 0.0 0.0 100.0,G+球菌耐药性的流行病学状况,临床分离菌中革兰氏阳性球菌所占比例正在增加: 由20-25%增至33-37%目前在金葡菌和凝固酶阴性菌中尚未发现万古霉素耐药株.肠球菌株中约4%的菌株对万古霉素耐药,耐万古霉素的肠球菌（VRE）,1989年以前，VRE在医院的分离率是0近年来在美国，VRE直线上升到1996年其耐药率已达18%这种增长在ICU更为显著,如何防止MRSA的流行,三代头孢过度使用导致MRSA的爆发MRSA发生率，随着三
12、代头孢用量减少而降低预防用药应选用一代或二代头孢，且越简单越好-K.Fukatsu, et al.Arch Surg 132:1320,1997,VRE的产生及流行,VRE的产生与使用万古霉素直接有关与第三代头孢菌素和灭滴灵有关第三代头孢菌素不仅促使了ESBL的出现，而且也促使了VRE的发生VRE产生的另外一个重要原因是医院中医护人员造成的交叉感染医护人员不洗手则是发生这种交叉感染的主要原因之一,如何防止VRE的流行,单独的预防措施并不是非常有效VRE的爆发与头孢塞肟的使用有关VRE与克林霉素的使用有关VRE的寄殖和青霉素/酶抑制剂复合制剂的应用无关 -氨卞西林/舒巴坦 -哌拉西林/他唑巴坦综
13、合干预可能有助于VRE的控制-J.Quale,et al.Clin Infect Dis 23:1020,1996,治疗,目前国内可供选择的主要药物去甲基万古霉素万古霉素替考拉宁万古霉素是治疗MRSA、MRSE、MRScon、肠球菌的有效选择为了防止VRSA、VRE的出现和流行，合理使用万古霉素很必要,减少细菌耐药应用策略,减少三代头孢菌素使用减少亚胺培南/西司他丁的用量减少万古霉素的用量增加使用广谱青霉素增加使用氨基糖苷类作为联合用药Adherence to infection control procedures及时发布药敏数据 -D.W.Smith.Pharmacotherapy 19:
14、129S,1999,合理使用抗生素总的策略,WHO在2002年版“防止医源性感染操作指南”中明确指出：每一个医疗机构都应该制定自己的抗生素使用指南。目的是经济有效的用药以尽量避免细菌的耐药性。A：任何抗生素的使用都应该基于临床诊断和已知的或怀疑的微生物感染。B：在使用抗生素前必须进行细菌学调查，以确保治疗的准确性。C：对抗生素的使用不仅仅基于疾病及病原体本身，而且还要考虑病原体的药敏性、患者的耐受性以及费用。,合理使用抗生素总的策略,D：医生必须及时了解本医疗机构病原体耐药性的流行病学信息。E：尽量使用抗菌谱窄的抗生素。F：应避免联合应用抗生素。联合使用抗生素只应该局限于某些特殊的情况，如肠球
15、菌性心内膜炎、结核病以及混合感染等。G：必须使用正确的剂量。剂量过低不能控制感染并会诱导耐药；剂量过高副作用增多，而且同样也不会阻止耐药性的产生。H：总的来说，根据不同的感染，抗生素的一个疗程应控制在5-14天（某些个别的感染，疗程还会更长）。一种抗生素如果在治疗3天后未见疗效，就应该停用并应该再次评价患者的临床指征,抗生素的给予方法,峰值浓度药时曲线下面积半衰期有无抗生素后效应,使用方法,以-内酰胺类抗生素的使用方法为例1）抗生素由小壶加入，峰值浓度高，但曲线下面积小。2） 抗生素加在5%Glucose 100ml静滴3060分钟，峰值浓度稍低，但曲线下面积比1）大。3） 抗生素加在5%Gl
16、ucose 500ml静滴，峰值浓度一般低于MIC90。 因此第一种方法最好，将抗生素加在5%Glucose 100ml静滴3060分钟，每48小时一次（头孢三嗪例外，半衰期达8小时，可12小时给药一次）。,什麽时候换用或停用抗生素？,一般抗生素使用三天无效应换抗生素病灶去除，体温和血象正常三天后可考虑停用抗生素（真菌感染例外）,第三期腹膜炎（TERTIARY PERITONITIS）,复发性腹膜炎发生在继发性腹膜炎经过正确处理后至少48小时以上与继发性腹膜炎不同，大肠杆菌、脆弱拟杆菌、绿脓杆菌检出率明显减少，但肠球菌、念珠菌、表皮葡萄球菌更为常见，抗生素治疗并不能改变预后它延长了住院时间，病
17、死率高再次剖腹探察往往发现散在性积液，无明确的局限性脓肿，腹腔引流术不能提高生存率，这种并发症在ICU较为多见,出现AAD（抗生素相关性腹泻）怎麽办？,AAD指因使用抗生素而引起肠道菌群失调出现的腹泻，有资料报道，高龄ICU患者，出现严重AAD者死亡率可达30%AAD较为常见的致病菌为难辨梭状芽孢杆菌（Clostridium difficiLe，CD）。其他致病菌株包括葡萄球菌、沙门氏菌、真菌等临床常见的易引起AAD的抗生素为：泰能、三代头孢菌素、灭滴灵、氯林可霉素、氨苄青霉素等单独使用常规剂量喹诺酮、氨基糖甙、红霉素、青霉素AAD发生率相对较低,难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻,CDAD是全球范围内
18、最重要的医院感染之一CDAD相关的发病率和死亡率正逐年上升VRE的发展所相关的因素，与CDAD极为相似选择合适的抗生素可以降低CDAD的发生,病 因 学,发生的三要素使用抗生素引起正常肠道的菌群失调通过医护人员的手获得难辨梭状芽孢杆菌难辨梭状芽孢杆菌寄殖产生毒素 疾病发生的其他一些危险因素年龄手术化疗应用缓泄药物等,CDAD的感染率-加拿大和美国,每1000人中，有1.5至23人发生感染（0.15-2.3%）最高可达4%. - M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January, 2000据报道在最初到医院就医的腹泻病人当中，
19、有30%是由于难辨梭菌感染 -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January,2000,CDAD的死亡率-加拿大,269个CDAD病人入组死亡率15.2%(在最终的研究结果)其中4例病人（1.5%）归结于CDAD -M.A.Miller,Conference on Emerging Pathogens,Florida,January, 2000,发病率(1000个病人中发生CDAD的人数和住院天数)不同年度CDAD发病率的比较,-F.A. Manian, et al.Infect Control Hosp Epidemio
20、l 16:63,1995,抗生素的用法和CDAD,Increased rate,p0.5 Increased rate,p=NS,-A.Anand,et al.Am J Gastroenter 89:519,1994,外科病人CDAD 一个严重的问题,CDAD的发病率显著增加部分病例发生需要手术治疗的爆发性结肠炎术前预防性使用抗生素,术后长时间不能进食是导致术后死亡的原因-B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995,CDAD在外科-存在问题,-B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995,临床表现,CDAD最常见的体症腹痛腹
21、胀恶心、呕吐发热大便中是否有白细胞以及便中是否带血，并不影响最终的诊断 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995,CDAD在外科-总结,总死亡率3.5%发生CDAD的病人多数（64%）认为与使用多种抗生素有关CDAD与头孢类抗生素的使用有关，无论单一或是联合使用CDAD与氨卞西林/舒巴坦的使用也有关（但只有头孢类抗生素的1/5） -CDAD与替卡西林/克拉维酸的使用无关 -B.A. Jobe,et al. Am J Surg 169:480,1995,AAD的治疗,尽可能停用导致AAD的抗生素原发感染未控制则改用窄谱或AAD发生率低的抗生素(喹诺酮类药物
22、)胃肠内生物制剂的使用正常人大便混悬液保留灌肠20毫升加50-100ML盐水灌肠1-2次/日，重建肠道正常菌群。,AAD的治疗,胃肠内给予灭滴灵0.5，Tid，用药7-10天。下列情况下可口服（去甲）万古霉素：1，灭滴灵治疗无效。2，患者不耐受灭滴灵。3，患者对灭滴灵过敏或有其它禁忌症。4，CD菌株对灭滴灵耐药。5，患者病情极端严重。（去甲）万古霉素的推荐剂量是0.125 ,Qid （患者病情极端严重者， 0.5，Qid ），用药7-10天。,总 结,CDAD是近年来发病率逐年上升的一种严重的医院感染CDAD死亡率高发于：高龄、衰弱、在家庭进行护理等因素密切相关替换、选择的抗生素治疗可降低CD
23、AD的发生率超广谱的头孢菌素及克林霉素与CDAD高度相关氨卞西林/舒巴坦也是一个危险因素替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦与CDAD无相关关系,总 结,抗生素不是万能的，一旦有脓肿或细菌性赘生物形成，必须引流或切除细菌性赘生物，单用抗生素无法控制感染。用抗生素后仍高烧不退，除了考虑换抗生素外，应想到药物热，还需停药观察有无潜在深部脓肿。,VRE一旦进入病人的胃肠道，它将能保持很长的时间，并可以通过胃肠道向外排泄、传播并污染环境。,耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）,最新出现的问题是：对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌，首例菌株于1996年在日本发现，1997年在美国也被发现。迄今为止，一共
24、在全世界内已经发现多例目前已经发现了MRSA对万古霉素的MIC值为8毫克/ML（即敏感性降低的菌株）。这将是一个潜在的，需要认真对待的大问题。,对策,1 必须严格控制万古霉素的使用。 2 病人接受万古霉素治疗金黄色葡萄球菌 的感染恢复后，应24小时进行培养测定 MIC，一旦发现VRSA，应立即隔离病人，并汇报。3 控制感染，改善医院的医疗环境。4 医护人员必须坚持洗手。,一. 抗生素的作用机制,1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如B内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四
25、环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇,B内酰胺酶,肽糖层,细胞浆膜层,青霉素结合蛋白,革蓝阳性菌的结构,革蓝阴性菌的结构,Porin通道,细胞壁,B内酰胺酶,肽糖层,细胞膜层,青霉素结合蛋白,与B内酰胺药相关的耐药性,革兰阳性球菌MRSA，MRSCoN PBP多耐的肠球菌PBP多耐的肺炎球菌PBP流感嗜血杆菌青霉素酶卡它莫拉菌青霉素酶 (PRO-1,2)非发酵糖的革兰阴性杆菌 嗜麦芽窄食单孢菌通透性，酶 绿脓杆菌通透性，酶 不动杆菌酶，通透性肠杆菌科的耐药性肺炎克雷伯菌ESBLs 肠杆菌，枸橼酸杆菌Bush I 型酶,细菌耐药性产生和蔓延的实质,
26、1，耐要基因的来源A：产抗生素细菌的自身保护机制：许多抗生素都来源于细菌，这意味着在产生这些抗生素的细菌中存在着某些保护机制，这就成为耐要基因的潜在来源。现以证实耐要基因可从天然耐药的细菌或产生抗生素的细菌中传递到临床分离菌株中。如肠球菌耐万古霉素基因簇中的VanA和VanB蛋白，与产糖肽细菌toyocaensis链球菌和东方拟无枝酸菌（Amycolatopsis orientalis）的二肽连接酶有非常高的同源性。,细菌耐药性产生和蔓延的实质,B：捕捉普通的管家基因：这是耐药表型演进的另外一种途径。在许多细菌的染色体上存在着细菌生命活动中的正常基因，这些基因在抗生素出现以前就存在，原本与抗生
27、素的耐药性无关，如Serratia菌属，Providencia菌属，Streptomyes菌属，Klebsiellaa菌属，Vibro弧菌属，Xanthomonas黄单胞菌属和Mycobacterium分之杆菌属的染色体上携带的氨基糖甙乙酰转移酶基因和B-内酰胺酶基因，它们在这两类抗生素存在时体现耐药性状，若被转座子捕捉并传递给其它细菌，则出现耐药性的蔓延。,细菌耐药性产生和蔓延的实质,C：基因突变：在有抗生素的环境中，由于自然选择的进化压力，基因突变产生新的耐药基因，可以使细菌在有抗生素的环境中生存。 细菌耐药的机制有多种，流出泵机制、改变细胞表面的表达以减少与抗生素的结合或对药物的通透性、酶灭活抗生素等，它们都是上述机制产生的耐药基因的表型。目前已经明确鉴定出超过2000种耐药基因，包括了对所有在临床使用的抗生素的耐药性。,细菌耐药性蔓延的机制,首先，细菌的耐药性是细菌在其生存的环境中面对抗生素或消毒剂等选择性压力而发生的适应性改变。已经清楚的证实，细菌耐药性的演进主要是通过获得外源性的遗传物质而实现的，大多数情况下，这些遗传成分借助于可转移的遗传结构而散播，包括连接或移动性质粒(conjugative or mobilizable plasmids)、细菌吞噬体(bacteriophages)及转座子(transposons)等。,谢 谢,
