1、传统5-FU的缺点,传统5-FU的缺点： 肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性 半衰期短（t1/2:8-12分钟）需要持续静脉输注（LV5FU2）需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸） 不能口服给药需要住院，难以开展基于家庭的治疗费用贵，患者不方便，生活质量降低,5-FU的衍生物及其发展,多年来，围绕如何提高5-FU的疗效并降低毒性，其研发思路主要围绕2条主线发展；不断改善结构以期待达到同样的目的添加生物调节剂提高疗效，降低不良反应为主；,5-FU,DIF类,非DIF类,2,UFT（优福定）S-1（爱斯万）,Tegafur（替加氟）氟铁龙卡培他滨,DIF = 含DPD 酶抑制剂的口服氟尿嘧啶,二氢
2、嘧啶脱氢酶(Dihydropyrimidine Dehydrogenase, DPD),胸苷磷酸化酶(Thymidine phosphorylase)尿嘧啶核苷磷酸化酶(Uridine phosphorylase),半衰期非常短: 10-15 min,神经毒性心脏毒性手足综合征,骨髓抑制胃肠道毒性,80-90%无活性代谢物氟-丙氨酸(Fluoro- alanine),10%活性代谢物三磷酸氟尿啶（FUTP）单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP）三磷酸脱氧氟尿啶(FdUTP),5-FU的作用机制,卡培他滨作用机制：,小肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,
3、5-FU,肿瘤,卡培他滨,CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,5-FU比值,肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆,卡培他滨 5FU,各组织中平均5FU浓度比值卡培他滨与静脉注射5FU比较,2220181614121086420,1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325,84 位肺癌病人体内正常细胞与肺
4、癌细胞之TS and DPD 活性表达,TS酶 活性,DPD酶 活性,在同一个体内，TS酶和DPD酶在肿瘤组织中的表达均显著高于在正常组织中的表达 (p0.0001),Lung cancer (2005) 49; 4754,胰腺癌病人组织 DPD 活性检测,12 pancreatic cancer patientsPancreatic tumors and normal pancreatic tissues surrounding the tumors,Cancer Investigation 2000;18(6):516-20,卡培他滨未能解决5-FU代谢问题,小肠,肝脏,卡培他滨,5-DF
5、CR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,卡培他滨,CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,（胸苷磷酸化酶)TP酶,神经毒性心脏毒性手足综合征,80-90%无活性代谢物氟-丙氨酸,（二氢嘧啶脱氢酶)DPD酶,卡培他滨不适合低TP酶表达或是高DPD酶表达的患者,肝脏细胞色素 P-450,肿瘤,肝脏 DPD,肠胃道,OPRT,骨髓,神经毒性心脏毒性手足综合症,抗肿瘤效应,肠胃道毒性,1,2,骨髓抑制,3,降解,磷酸化,TSFdUMPF-RNA,FUMP,F-Ala,FUMP,5-FU,
6、FUMP,Schoffski P. Anti-Cancer Drugs 2004; 15: 85-106.,爱斯万,吉美嘧啶Gimeracil,奥替拉西钾Oteracil,替加氟Tegafur,爱斯万的作用机制:-提升疗效、降低胃肠道毒性及手足综合症,爱斯万是模拟持续静脉滴注5-FU最好的口服氟尿嘧啶类药物,进展性胃癌的化学治疗 中位生存期,XP（ML17032）,EOX (Real 2),14.4月,13 月,10 月,11.2 月,S-1/CDDP(SC-101),13 月,爱斯万VS卡培他滨-晚期胃癌期研究生存交叉对比,ECX (Real 2),9.9 月,爱斯万单药和卡培他滨联合方案生
7、存相似！爱斯万联合方案全面超越卡培他滨联合方案！爱斯万联合方案生存全面突破1年！,S-1 80 mg/m2DIF,Xeloda 2500 mg/m2Non-DIF,进入体内的药量多,进入体内的药量少,UFT 300 mg/m2DIF,进入体内的药量中,尿嘧啶,吉美嘧啶,DIF与Non-DIF药物的对比-手足综合症可能的发生机制,5-FU,5-FU,5-FU,FBAL,FBAL,FBAL,5-FU,5-FU,5-FU,手足综合症临床分级,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,卡培他滨发生手足综合症时的减量方
8、案,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,由于从机制考虑，发生手足综合症的患者其DPD酶的表达水平必定偏高，对这部分患者无论从疗效还是副反应的发生考虑都应该首选DIF类药物,仅有67的剂量调整患者可恢复到0-1级手足综合症,Cassidy,et al.Ann Oncol.2002;13:566-575.,需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者,爱斯万vs卡培他滨-老年晚期胃癌一线治疗的期研究 ：,16,爱斯万vs卡培他滨：疗效持续时间对比,爱斯万比卡培他滨有更长的疗效持续时间，爱斯万的疗效更好,1
9、7,爱斯万vs卡培他滨：导致剂量降低和延迟给药对比,爱斯万vs卡培他滨：药物剂量强度随给药周期对比,爱斯万vs卡培他滨-老年晚期胃癌一线治疗的期研究 ：,对比卡培他滨：爱斯万的药物剂量强度随治疗周期延长未见明显改变爱斯万引起的降低剂量和延迟给药更少爱斯万的安全性优于卡培他滨,口服氟尿嘧啶类的发展,18,5-FU,1968,第一代,第二代,1973替加氟800-1200 mg/day,1987氟铁龙800-1200 mg/day,1984优福定300-600 mg/day,1999爱斯万80-120 mg/day,1998卡培他滨1657 mg/m2/day,OH,CI,OH,N,HN,O,O,NH,N,KO2C,DIF,氟尿嘧啶口服制剂的比较,Patrick Schoffskia. Anti-Cancer Drugs 2004, 15:85106,只有前体药,前体药+脢抑制剂,氟尿嘧啶类药物的发展方向：前体药+酶抑制剂的组合最有前景,
