1、氨基酸在肿瘤免疫营养治疗中的应用,背景知识：肿瘤概况,什么是肿瘤？为什么会发生肿瘤？,内在的遗传因素外部的诱变因子机体的免疫状态,肿瘤发生的原因,手术治疗,肿瘤的治疗（综合治疗）,肿瘤细胞,放射治疗,免疫治疗,化学药物治疗,有研究表明，肿瘤病人免疫功能往往受抑制。肿瘤术后病人处于高度的应激状态和高分解状态，必需氨基酸减少，严重影响了免疫细胞的能量供给，使其生成减少，数量下降。当出现免疫缺陷时，CD3 值下降。循环中辅助性淋巴细胞亚群 CD4 减少，抑制性淋巴细胞亚群 CD8 相对增加，CD4 /CD8 比例 下 降，自 然 杀 伤 ( NK) 细 胞 活 性 下降。,肿瘤与免疫相关的证据,肿瘤
2、内有淋巴细胞浸润的病人预后较好；肿瘤病人体内可检测到相关的抗体或T细胞；免疫缺陷或长期使用免疫抑制剂者其肿瘤的发生率明显增高；有的肿瘤能自行消退；幼儿期、老年期肿瘤发生率较高,营养与免疫,营养不良损害患者的免疫功能，损害机体的防御功能，特别是细胞免疫功能。 一系列的相关研究表明，某些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫细胞，增强应答功能。维持正常、适度的免疫反应，调控细胞因子的产生和释放，减轻有害的或过度的炎症反应，维持肠屏障功能。,营养与免疫,能影响免疫功能的因素除蛋白质热量不足外，某些必需营养素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、维生素（A、D、E、B6、C等）和无机盐（锌、铜、铁
3、等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化学成分，如核酸、类黄酮、多糖等。,免疫营养物质,精氨酸谷氨酰胺支链氨基酸核苷酸-3脂肪酸等,免疫营养支持的概念,免疫营养支持是指在标准的营养支持配方基础上添加诸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)及-3脂肪酸等免疫物质。对患者进行营养支持的同时, 改善其免疫功能, 调节术后炎症反应的营养支持方法。,瑞能,具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖类的特点。其热量分布蛋白质为 18% ，脂肪为 50% ，糖类为 32% ，符合肿瘤病人代谢需求。瑞能配方中富含免疫增强剂-3 PUFA和抗氧化维生素 A、C、E 等营养物质。,80 多年前，著名生
4、化学家 Otto Warburg 发现了肿瘤细胞的能量代谢具有葡萄糖依赖性，肿瘤细胞以葡萄糖为唯一的能量底物，在有氧条件下大量摄取并酵解产生乳酸，即“Warburg 效应”，为肿瘤营养提供了理论基础。因此，肿瘤病人营养支持应给予低糖高脂配方。,精氨酸生化特性,传统分类把精氨酸定义为非必需氨基酸，但动物实验发现，在生长发育过程中如果饮食中缺少精氨酸，则达不到最佳的生长速度，此时仍靠体内合成的精氨酸不能满足机体生长发育的需要；其次，在应激状态下，体内合成的精氨酸也不能满足生理代谢的需要。因此有人提出应该称其为条件性必需氨基酸。,精氨酸,精氨酸作为一种抗肝昏迷的药物,已知其通过参与鸟氨酸循环,促进尿
5、素生成而使血氨下降。但其作为一种免疫调节剂，通过增强 T细胞介导的免疫来提高机体的抵抗力，却是近十余年才逐渐被认识。,精氨酸在蛋白质的合成代谢，多胺和 NO的合成中都起着重要作用，这些产物与机体免疫功能密切相关。因此，精氨酸的应用在免疫营养学的研究中得到了广泛的关注。,精氨酸代谢途径,精氨酸代谢具有平衡免疫反应的作用，对巨噬细胞和 T细胞尤其重要。精氨酸通过两种机制参与全身炎症反应：（1）通过诱导途径产生 NO，诱导型 NO 合酶（iNOS）的表达在巨噬细胞中占主导。（2）通过精氨酸酶途径。,NO途径生成瓜氨酸和 NO，NO在体内普遍存在，在维持血管紧张性，调节机体免疫，减少胃肠道黏膜的损害中
6、起重要作用。,精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物学调控物质，尤其与DNA、RNA以及蛋白质的生物代谢有关，在细胞分化，细胞周期的调节中起关键作用。另有研究发现，多胺参与分裂素诱导的T细胞免疫反应，并且在调控中枢神经系统原发性免疫反应中起着关键性的作用。,精氨酸的免疫功能,作为免疫营养剂在临床上的应用,由于精氨酸的这些增强细胞防御功能的作用，时下的观念认为肠道补充精氨酸从而提高免疫反应的这种模式可以用来降低感染的发病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死率。,富含精氨酸的营养液可能对血液动力学不稳定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。当体内iNOS过度表达时，大量的精氨酸会对机体造成损
7、害。NO可以引起血管扩张，尽管扩张作用局限于局部的微循环，对免疫防御有正相调节作用，但大量释放会引起全身血管扩张。,Attention,因此，在复杂的免疫病理下，额外补充的高浓度精氨酸必须在细致的可以控制的条件下进行。,对Gln的认识,Gln药理学作用,非必需氨基酸。条件必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和体内游离氨基酸池中含量最丰富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白质代谢的重要因子。是淋巴细胞、肝细胞、肠黏膜细胞主要的能量来源之一。谷氨酰胺所含的酰胺氮为所有细胞基质合成所必需。细胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。,最初的研究认为，谷氨酰胺参与免疫是作为一种营养物质来修复肠上皮，维持肠黏膜屏障
8、功能，防治肠道细菌和毒素进入体内，减少肠源性感染。近来研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫组织利用。,它 既 是 核 苷 酸 合 成 的 重 要前体物 质 ， 又 是 淋 巴 细 胞 的重 要 能 源物 质 ， 可 促 进淋 巴 细 胞 、 巨 噬细 胞 的 有 丝 分 裂 和 分 化增 殖 ， 增加肿 瘤 坏 死 因 子 、 白 细 胞 介 素 等 细 胞 因 子 的 产 生和 磷脂 mRNA 的 合成 ， 调节 细 胞 内 酶代 谢 ， 促 进热休 克 蛋 白 表 达 ， 对 淋 巴 细 胞 分泌 、 增 殖及其 功能 维 持起 重要 作 用 ， 可 明 显 增 加 危重 症 患 者 的淋 巴
9、 细 胞 总 数 ， 增 强 机体 免疫 功 能 。,是巨 噬 细 胞 的 重 要 能 源 物 质 ， 巨 噬 细 胞 是高 代谢细胞 ， 能 源 底 物 的 提 供 是 维 持 其 代 谢 的 基本条 件 。因 此 ， 谷 氨酰 胺 的 高 利 用 率对 维 持和 调 节 巨 噬细胞 的 免疫功 能 十 分必要 。,谷 氨 酰胺 在 提 高 机 体对 肿 瘤 放 化 疗 的 耐受方面 起 着 重要 的 作用 。当谷氨酰胺浓度为正常，或更高水平时，免疫功能更完善；当谷氨酰胺浓度减少，或更低水平时，免疫功能易受损伤。因此，应当补充外源性谷氨酰胺以增强机体免疫应答，提高营养支持的疗效。,Kang
10、K等对 涉及1034名患者的13个RCT 研 究 进行meta分析 ， 结 果表 明 ，富 含 谷 氨酰胺 的 营 养 支 持 治 疗 ， 可 以 更有 效 的 升高 血 清 白 蛋 白 、 前 白 蛋 白 和转 铁 蛋 白 水平 ， 提 高血IgG、 IgM 、 IgA 及 CD 浓 度 和 CD /CD 比率，有效 降 低感染 发生率 、 缩短 住 院 时 间。,谷氨酰胺也是肿瘤细胞生物合成的，特别 在乏 氧 条件下 ， 谷 氨酰胺 和醋 酸盐会代替 葡萄糖成 为 三羧酸 循环 （ ） 的 能 量来 源 。 谷 氨 酰 胺 还 作为 脯氨酸 的前体 物 质促 进肿 瘤 细 胞 中 脯 氨酸
11、合 成 。,Attention,如何在抑制肿瘤生长和增强机体抗肿瘤能力之间寻找平衡，仍是未来谷氨酰胺应用研究的重要方 向 。,支链氨基酸,支链氨基酸(BCAA)(亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)是肿瘤生长必需的一类氨基酸。其中缬氨酸(L-Val)的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一。,体 外研 究 发 现 ， 降 低 培养 介 质 中 缬 氨 酸浓 度 会 明 显 抑制 肿 瘤 扩增 及 蛋 白合 成 。Nshihira T等 对 缺 乏 不 同 单 个 必 需 氨 基酸 培 养基 的 肿 瘤 细 胞 进 行 比 较 ， 结 果 显 示 去 缬 氨酸培 养基抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 的 作 用
12、最突 出 ， 肿瘤细 胞 的 蛋 白 质 合成 下 降 最 明 显 。,亮 氨 酸 也是 肿 瘤 生 长必需 的一类支链氨基酸，是调 节 机 体 蛋 白 合 成 、 促进 正 氮平衡 的 主要 因 素。由 于亮 氨 酸 的 结 构 与缬 氨 酸相 类 似 ， 使 得 亮 氨酸与 缬氨酸在 进 入细 胞 时 存 在 竞 争 性 跨膜 转 运 和 胞内 竞 争 性 代 谢 作用 ， 去 缬 氨 酸 及 增 量 亮 氨 酸 不 平衡支 链 氨 基 酸 溶 液 ， 有 抑 制 肿 瘤 增 殖 的 作 用 。 ,进一步的体外实验发现，肿瘤细胞 摄 入缬 氨 酸 与 细 胞 外 亮 氨 酸 的 浓 度 成
13、反 比 ，且亮 氨 酸 能 增 强 减 量 缬 氨 酸 氨 基 酸 制 剂 对 肿 瘤 的 抑制 效应 。增 加亮氨酸 ，则肿 瘤 细 胞对缬 氨 酸 的 摄 取和利用进步减少，增强 了 细 胞 内 的 缬 氨 酸 缺 乏 状 态。 再 者 ，亮 氨 酸 可 以 改 善 宿 主 营 养状 况 ， 提 高 机 体 对 各 种抗 瘤 治 疗 的 耐 受 力 。 ,支链氨基酸的营养支持虽然能够改善机体负氮平衡,但也有促进肿瘤生长的危险。有报道显示结肠癌组织中支链氨基酸浓度高于周围正常组织,认为癌组织利用这些氨基酸作为能源,在三羧酸循环中获得更多能量。,如何恰 到 好处 地把 握综 合 营 养支 持
14、与免疫 氨 基 酸 之 间 的 用 量 和 时 机 ，针 对不同 肿 瘤 和 不 同 状 态/ 时 期 的 氨 基 酸理 想 模式 ，使 机体 得到 营养改 善 和 支持 的 问 时 ， 有 效 抑 制 肿 瘤 生长 、 有效 应对肿 瘤本 身及 治疗 损伤 ，而还需进一步的观察和研究。,Attention,我们关注失衡氨基酸对肿瘤增殖的抑制作用 的同时，对某些氨基酸供给不足对患者自身 的营养状况 、免疫功能的影响尤应重视。 ,建议,免疫调节的肠内营养配方(补充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、-3脂肪酸及抗 氧化剂等物质)可应用于适当的患者(大的择期手术、创伤、烧伤、头颈部肿瘤及 机械通气的危重患者)
15、，慎用于严重脓毒症患者(对外科ICU患者为A级。对内科 ICU患者为B级)。不符合免疫调节配方标准的ICU患者，应该接受标准的肠内营养配方。(B级) 2009年成年危重病患者营养支持治疗与评估指南推荐方案 美国危重症医学会(SCCM)和肠外肠内营养学会(ASPEN),总结,对于肿瘤宿主，营养支持像一把“双刃剑”， 一方面可为宿主提供能量，增强体质，改善宿主的免疫功能，另一方面也可刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展。,总结,我们必须意识到免疫营养液中的某些底物的有效性必须保持在较低水平，以免过高的浓度会引起微环境的损害。在复杂的免疫病理下，如严重的败血症、多器官功能衰竭、全身炎症反应综合征时，近来主张的免疫调节干预必须在细致的可以控制的条件下进行。,谢 谢,
