1、CKD骨代谢及其疾病,济南军区总医院 王素霞,CKD的定义,CKD (Continues Kidney Disease）肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR下降，表现出下列之一者： 病理改变； 或有肾损害指标，包括血或尿检查异常、或影像学异常GFR60ml / min / 1.73m23个月，有或无肾脏损害CKD的确定是基于肾损害证据和/或GFR下降，与疾病的病因无关,NKF-K/DOQI指南2003,CKD的分期,NKF-K/DOQI指南2003,钙的平衡代谢,正常体内钙的含量与分布Ca+是人体内重要的二价阳离子，约占体重的2，大约为10001500gCa+在体内的分布:
2、骨骼占98；肌肉占0.3；皮肤占0.07；肝脏占0.02；神经系统占0.01；其它组织占0.6细胞外液（包括血浆中）占1,细胞外（血清）钙,非弥散性钙（与蛋白结合钙）47,可弥散性钙53,与白蛋白结合的钙：37,与球蛋白结合的钙：10,与阴离子结合的钙：8（与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）,离子钙（游离钙）：45 (具有显著的生理作用),正常血清总钙浓度：2.12.55mmol/L正常血清游离钙浓度： 1.11.3mmol/L,钙的平衡代谢,磷代谢的平衡,肠道,饮食摄入磷1200mg/日,粪便排出400mg,由消化液进入肠道100mg/日,肠道吸收900mg/日,骨化软组织,磷池（细胞外液）,肾脏
3、,尿排出800mg/日,形成,破坏,磷的平衡代谢,正常体内磷的含量与分布磷是重要矿物质，占体重的1，约500700g磷在体内的分布：骨骼占85；软组织占14；细胞外液（包括血浆中）占1%细胞外液磷70为有机磷，30为无机磷酸盐（其中15与蛋白结合形成结合磷，85呈游离状态，以一价H2PO4-；二价HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三价磷形式存在）临床测定的血清磷是指无机磷酸盐，正常值为： 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中国 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美国CKD5期患者血清磷应65易出现转移性钙化,高血磷对机体的不良影
4、响,CKD钙磷代谢紊乱,Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.,肾性骨病,是CKD患者常见的并发症之一是各种肾脏病因导致的代谢性骨病总称由于CKD导致的体内维生素D代谢异常、钙磷代谢紊乱以及甲状旁腺激素（PTH）分泌亢进所致骨病理改变： 高转运骨病：最多见 低转运骨病 混合性骨病,慢性肾脏病-矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD),具有下列一个或一个以上表现：钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常血管或其他软组织钙化,CKD-MBD特点,普遍性全身性致残性间接致死性-高磷与高死亡率相关 知晓率低！
5、,肾性骨病的主要类型,高转运肾性骨病：骨吸收和骨重塑速率增加，全段甲状旁腺素(PTH)增高 表现为囊性纤维性骨炎低转运肾性骨病：骨转运和骨重塑降低，伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性降低，PTH降低或正常。分为骨软化和动力缺乏性骨病 表现为非矿性骨基质沉积或骨样容积增加（骨软化）；骨容积和矿化减少（动力缺乏性骨病）混合型肾性骨病：兼有两者的共同特点,NKF-K/DOQI指南2003,我国目前对CKD-MBD的治疗现状：很少早期监测与治疗 大多在严重SHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitD制剂治疗方法、药物剂量、疗程不统一缺乏严密的监测（尤其是PTH等）若PTH过度抑制，ABD随之发
6、生血钙、磷及CaXP过高，转移性钙化发生PTX未得到普及,高转化骨病（甲状旁腺功能亢进性骨病）,最常见的骨病类型。由于甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺素（PTH）分泌 过多产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等。同时伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。典型的生化改变：血钙降低及血磷、碱性磷酸酶、 骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。,高转化骨病,骨X线捡查：可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。骨活检： 纤维性骨炎为主要改变，骨转化（骨形成和吸收）明显增加，骨小梁周围出现大量纤维化。成骨和破骨细胞活性增加。,并非所有的慢性肾衰竭病人(包括透析前或开始透析治疗后)都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/min时，可
7、能出现大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长女性长期高磷血症,SHPT临床表现 常见的症状：中轻度SHPT没有症状，重度可以出现-退缩人综合征或/和面部畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛,SHPT实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（Osteocalcin )水平升高,低转化性骨病,特点： -骨转运和重塑降低， -伴随破骨细胞和成骨细胞的数目减少和活性减低。根
8、据组织学类型分为：骨软化骨再生不良,低转化骨病-骨软化,以骨矿物化障碍为主要特征。可能由于1,25(OH)2D3缺乏、磷不足或铝过量导致。生化检查:血钙水平多正常，血磷增高，血铝水平通常升高，而血碱性磷酸酶、骨钙素及iPTH水平多降低。骨骼X线检查:主要表现为假性骨折。,骨活检: 特征性改变是非矿化的骨基质沉积,非矿化骨占据了骨小梁容积相当大的部分。骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，常伴有铝沉积。90的低转化骨病患者属于此型。治疗原则：病因治疗。 磷不足-增加磷摄入；铝过量-去铁胺；维生素D缺乏,低转化骨病-骨软化,混合性骨病,高转运骨病和骨矿化障碍并存，为两者不同程度改变的混合性骨病。组
9、织学表现：为纤维性骨炎和骨软化并存，既有大量纤维化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增加。多数透析病人（占45-80）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。,肾性骨病的治疗原则,尽量维持血钙磷水平正常； 防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生； 预防和逆转骨外钙化； 减少铝在骨的沉积； 促进儿童的生长发育； 纠正代谢性酸中毒。,CKD病人钙磷代谢的评估,所有慢性肾脏病和GFR60ml/min1.73m2的患者都应该定期测定血钙、血磷和全段甲状旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平测定频率 CKD分期 GFR范围 PTH的测定 Ca/P的测定 3 3059 每12个月 每12个月
10、 4 1529 每3个月 每3个月 5 15或透析 每3个月 每1个月,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人钙磷代谢的评估,CKD病人各期PTH和Ca、P水平目标范围,CaP10.2mg/dl, 2.54mmol/L)或血iPTH10.2mg/dl（2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）,含钙的磷结合剂的应用,盐酸Sevelamer (Renagel) 环氧乙烷氯甲烷基聚合物是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片临床研究已证明：有效降低血磷,高钙血症发生低 Am J Kid
11、ney Dis 1999, 33:694-701,不含钙镁铝的磷结合剂,碳酸镧Lanthanum Carbonate (FosrenolTM) 多中心前瞻对照研究已证明： 能够有效控制血磷 高钙血症发生率低于碳酸钙（6% vs 49%） Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78,不含钙镁铝的磷结合剂,控制继发性甲旁亢,CKD35期病人应控制PTH在相应目标范围内如果PTH高于目标范围，应测定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予补充VitD治疗 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予活性VitD治疗如果校正的血清总钙9.5mg/d
12、l(2.37mmol/L)或血磷4.6mg/dl(1.49mmol/L)时应停止VitD治疗，直到恢复到各期的目标范围后可重新开始治疗如果血清PTH低于目标范围，应停止VitD治疗对肾功能快速恶化的病人和依从性较差以及不能定期随访的病人不宜给予活性维生素D治疗碳酸钙可有效控制高磷血症和轻到中度的继发性甲旁亢,NKF-K/DOQI指南2003,CKD病人骨病的治疗,高转运和混合性骨病的治疗 CKD35期病人在限制磷摄入的基础上，如果不能维持各期PTH水平在其范围内时，须给予活性维生素D或其类似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治疗，改善高
13、PTH所致的骨矿化不良低转运性骨病的治疗骨软化症 由铝中毒导致者，应避免使用含铝制剂，并保证透析液铝含量低于10ug/L；用去铁胺(DFO)治疗铝过量 由维生素D缺乏导致者，使用活性维生素D治疗，并维持血清磷在正常水平动力缺失性骨病 减量或停止使用钙剂以及维生素D，使血浆PTH水平上升到各期范围内较高的水平，维持血磷在正常水平,NKF-K/DOQI指南2003,活性维生素D是治疗SHPT的重要药物有利于高转运性、高PTH型骨病的治疗有利于全身其它脏器损害的好转活性维生素D应用不当，会导致PTH过度抑制，ABD发生率（Adynamic bone disease)血钙、磷过高，CaXP过高，转移性
14、钙化,每日口服： 适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,活性维生素D的应用,剂量调整方案,如果血iPTH水平降到目标值以下，停用活性维生素D，直到血iPTH水平恢复到目标值以上时，重新开始活性维生素D治疗，并且剂量减半（观点）如果校正的血钙9.5mg/dl（2.37mmol/L）停用活性维生素D，直至校正的血钙 9.5mg/dl（2.37mmol/L)，重新开始活性维生素D治疗，并且剂量减半（观点）如果血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)时，停用活性维生素D，直至血磷水平70pg/ml,4期110
15、pg/ml，5期300pg/ml ）治疗前纠正钙、磷水平异常， 使Ca P1000pg/ml,37ug，每周23次，口服PTH 1000pg/ml, 46ug，每周2次（812ug/w）,III、剂量调整,若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围.若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,临床治疗建议,CKD5期透析
16、患者建议使用生理钙透析液，钙离子浓度2.5mEq/L(1.25mmol/L)。合并有高磷、高PTH患者加用碳酸钙同餐嚼服维持总二氧化碳22mmol/L有严重的甲状旁腺功能亢进，血PTH持续800pg/ml(88pmol/L)并伴有高磷和/或高钙血症，积极常规治疗效果不佳时，推荐行甲状旁腺切除,NKF-K/DOQI指南2003,介入治疗指征:甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎顽固的高钙血症、转移性钙化钙化防御严重瘙痒，有甲旁亢证据,包括甲状旁腺次全切除术、全切术加自体移植适用于有生化、X线及组织学证据的严重继发性甲旁亢并能排除铝相关骨病可能的患者。当内科治疗不能奏效时，通过手术切除甲状旁腺，消除PTH过度产生对骨的作用。适应症： 严重的甲状旁腺功能亢进（iPTH持续800pg/mL)，并且有顽固的高钙血症和或高磷血症，对治疗抵抗者（观点）,甲状旁腺手术治疗,谢 谢 ！,
