1、弥散性血管内凝血诊断与治疗,我国弥散性血管内凝血诊疗指南(2006) 关于DIC的定义,弥散性血管内凝血是在某些严重疾病基础上，由特定诱因引发的复杂的病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积，导致弥散性血管内微血栓形成；继之消耗性降低多种凝血因子和血小板；在凝血系统激活的同时，纤溶系统亦可激活，或因凝血启动而致纤溶激活，导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。,新概念的特点：,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤 不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理
2、环节未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,DIC的分类,非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复 非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,病因,1.感染性疾病 占31-43%，细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等2.恶性肿瘤 占24-34% ，白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等3.病理产科 占4-12%
3、，羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中毒症/子宫破裂/胎盘早剥等4.手术及创伤 占1-5%，大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等,5.医源性疾病,（1）药物 多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、皮质激素和少数抗生素等。（2）大型手术及其他医疗操作（3）肿瘤治疗 （4）医疗过程中的意外，如溶血性输血反应； 革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶 血反应等。,病因,6.全身系统疾病：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰腺炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等,发病机制,组织损伤：TF入血，激活外源性凝血途径血管内皮损伤：启动
4、内源性凝血途径血小板活化：多部位促进凝血反应纤溶酶激活：致凝血纤溶进一步失调 任何一种因素，只要激活凝血系统，使血液处于高凝状态，就有可能发生DIC。,发病机制示意图,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子（I II VIII X XII ）,凝血机制障碍,出血倾向,PLT粘附聚集,PLT减少消耗,继发性纤亢进,Fib降解,FDP,低纤维蛋白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,弥散性血管内凝血临床表现,出血倾向休克或微循环衰竭微血管栓塞微血管病性溶血原发病的临床表现,出 血,DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。DIC出血特点；自发性、多发性出血
5、，部位可遍及全身。,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,2.低血压、休克或微循环衰竭,DIC所致休克的特点有：起病突然出血倾向多器官功能衰竭顽固难以纠正,3.微血管栓塞,因若广泛的脏器栓塞，导致多器官功能衰竭则后果严重，抢救成功机会大减。,肺微血栓表现呼吸浅快，低氧血症；肾微血栓表现为少尿；脑组织受累表现为神志模糊、嗜睡与昏迷等。,DIC时各组织器官栓塞发生率,4.微血管病性溶血,这种微血管病性溶血的临床特点是：多数缺乏典型急性血管内溶血的表现进行性贫血，或血红蛋白进行性下降红细胞破坏,DIC诊断常用分子
6、标志,凝血酶调节蛋白（TM）：Pre DIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异。组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）:均产生于内皮细胞，是诊断Pre DIC敏感指标之一。,DIC诊断常用分子标志,凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。约97% Pre DIC患者血F1+2升高。纤维蛋白肽A（FPA）：是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段， Pre DIC患者FPA显著升高。,DIC诊断常用分子标志,可溶性
7、纤维蛋白单体复合物（SFMC）：纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI）： Pre DIC时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。,DIC诊断常用分子标志,凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。D-二聚体：为交联纤维蛋白的特异性降解产物。纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC）,DIC诊断标准,2001年全国第五届血栓与止血会议标准一般诊断标准1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等2、有下列2
8、项以上临床表现：1）多发性出血倾向；2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克；3）多发性微血管栓塞症状、体征；4）抗凝治疗有效。,DIC诊断标准,3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）：1）PLT10010E9/L或进行性下降； 2）纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降，或4 .0g/L； 3）3P试验阳性或FDP 20mg/L或D-二聚体水平升高（性）； 4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上； 5）疑难或其他特殊患者应有下列2项异常：凝血酶原片段1+2 （F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物 （TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；
9、TF水平增高（阳性）；或TFPI水平下降。,DIC诊断标准,肝病合并DIC实验室诊断标准1、 PLT5010E9/L或有2项以上血小板活化产物（ 血小板球蛋白 -TG、血小板第四因子 PF4、TXB2、血小板P选择素 GMP-140）升高。2、纤维蛋白原1.0g/L。3、血浆因子：C活性50%。4、凝血酶原时间延长5秒以上或呈动态性变化。5、 3P试验阳性或FDP 60mg/L或D-二聚体水平升高。6、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。,DIC诊断标准,白血病并发DIC实验室诊断标准1、 PLT5010E9/L或进行性下降或血小板活化、代谢产物水
10、平升高。2、纤维蛋白原1.8g/L。3、 3P试验阳性或FDP 40mg/L或D-二聚体水平升高。4、凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或APTT延长10秒以上。5、抗凝血酶（AT）活性0.6或PC活性降低。6、血浆纤溶酶原PLG：Ag 200mg/L。7、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。,DIC诊断标准（简易标准）,基层医院DIC实验室诊断参考标准同时有下列3项以上异常：1、 PLT10010E9/L或进行性下降；2、纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降；3、 3P试验阳性或FDP 20mg/L；4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化
11、；5、外周血破碎红细胞比例10%；6、红细胞沉降率10mm/h。,前DIC诊断标准,1、存在易致DIC的基础疾病。2、有下列1项以上临床表现：1）皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等；2）原发病的微循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等；3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝治疗有效。,前DIC诊断标准,3、有下列3项以上实验室异常：1）正常操作条件下采集标本易凝固，或PT缩短3秒以上、APTT缩短3秒以上；2）血浆血小板活化产物如-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加； 3）凝血激活分子标志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；4）抗凝活性降低：AT活性降
12、低，PC活性降低；5）血管内皮细胞分子标志物升高：内皮素-1（ET-1）、血栓调节蛋白（TM）。,慢性DIC实验室诊断,1、临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等。2、有下列1项异常：1）反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征，如皮肤、黏膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等；2）反复出现的轻度出血倾向；3）原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍；4）病程超过14天。,慢性DIC实验室诊断,3、实验室检查符合下列条件：1）血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化产物（ -TG、PF4、TXB2、P-选择素）水平升高；2）血浆2项以上凝血激活标志物（ F1+2、
13、TAT、FPA、SFMC）水平增高；3） 3P试验阳性或FDP 60mg/L或D-二聚体水平较正常升高（阳性）4倍以上；4）血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快；5）血管内皮细胞分子标志物（ET-1、TM）水平升高。,DIC分型,DIC分型,DIC分型,根据DIC发生原因可分为：1、产科型DIC2、败血症型DIC3、急性白血病型DIC,DIC临床分期,1、临床前期（前DIC）2、早期（初始高凝期）3、中期（消耗性低凝期）4、晚期（继发性纤溶亢进期）,DIC诊断流程,国际血栓与止血会的分步骤分级诊断标准,1.诱发因素：患者是否有与DIC有关的基础疾病，如果有可继续进行以下步骤，如果没有，不
14、再继续。2.做一般的凝血试验：PLT，PT，Fg， SFMC,国际血栓与止血会的分步骤分级诊断标准,3.对一般的凝血试验结果进行积分： PLT计数（ 100109/L=0，50100109/L=1， 50109/L=2） SFMC（纤维蛋白单体）、D-二聚体或FDP（不高=0，轻度增高=1，明显增高=2） PT时间延长（ 3sec=0，3sec且6sec=1， 6sec=2） Fg定量（ 1.0g /L=0， 1.0g /L=1） 4.统计积分：如积分5，符合DIC，应每日重复检测；如积分5，不能肯定为DIC，应每12天重复检测,国际血栓与止血会的分步骤分级诊断标准,纤维蛋白相关的标志物一般选
15、用D-二聚体。0.4ug/L为中度增加，10倍以上升高即4ug/L时为显著增加。,DIC治疗,DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性主要治疗包括：1、去除产生DIC的基础疾病及诱因；2、阻断血管内凝血过程；3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平；4、抗纤溶治疗；5、溶栓治疗；6、对症及支持治疗。近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗。,DIC治疗方案,一、治疗原发病及消除诱因原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。（治疗原发病至关重要，但
16、是这个要求有时很难达到，如中暑、肿瘤患者）,DIC治疗方案,二、抗凝治疗是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制广泛性毛细血管内微血栓形成的病理过程，防止血小板和各种凝血因子进一步消耗，为恢复其正常血浆水平、重建正常凝血与抗凝平衡创造条件。,抗凝治疗,一）肝素：最主要的抗凝治疗药物适应症：1）DIC早期（高凝期）；2）血小板及血浆凝血因子急剧或进行性下降，迅速出现紫癜、瘀斑及其他部位的出血倾向；3）明显多发性栓塞现象；4）顽固性休克伴有其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不佳。,治疗,禁忌症严重遗传或获得性出血病手术24h以内，或大面积创伤开放性创口未经良好止血严重肝病，多种
17、凝血因子合成障碍近期有咯血的活动性肺结核、活动性溃疡、颅内出血DIC后期，或以纤溶亢进为主型DIC蛇虫咬伤所致DIC（不被肝素所拮抗）,抗凝治疗,对于感染性DIC、重症肝病所致的DIC及新生儿DIC时肝素使用目前仍存在争议，但感染性DIC在足量使用抗生素条件下，肝素有一定疗效。,对于急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocyticleukemia, APL）患者发生DIC 时是否使用肝素仍未有定论，近年来比较推崇使用全反式维甲酸联合肝素治疗, 但尚未有明确实验证实其有效性。,抗凝治疗,肝素应用以低剂量静脉持续输注510 U/(kgh)为主，近年来部分学者认为超小剂量(1 8003
18、100 U/d)皮下注射肝素治疗DIC安全有效，并可减少出血的发生.,抗凝治疗,低分子肝素安全性和有效性明显优于普通肝素，因此可以考虑在DIC 全程（包括低凝期和纤溶亢进期）使用，虽然国内外对此尚缺乏大规模的III 期临床实验，但不少文献充分肯定了低分子肝 素的作用。,抗凝治疗,抗凝治疗（2012中国专家共识）,肝素用法治疗：一般不超过12500U/d，每6小时用量不超过2500U，静脉或皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用3-5天；以APTT等控制调整用量（1.5-2.5倍）；低分子肝素用法治疗：剂量为3000-5000U/d，皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用3-5天；无需凝血功能监测。
19、,肝素有效指针：1、出血停止或逐步减轻；2、休克改善或纠正；3、尿量明显增加4、血小板、凝血因子恢复较慢，且受相关因子补充治疗影响，难以作为疗效检测指标评价。肝素过量处理主要是静脉注射或滴注鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）标准肝素。,抗凝治疗,抗凝治疗,二）抗凝血酶（AT）抗凝血酶(antithrombin, AT)是循环中凝血酶的有效抑制物，能抑制凝血酶的增殖而不增加出血危险，故其用于治疗DIC 是相当合理的。近来的动物和人体临床实验证明抗凝血酶也有抗炎的活性（降低C反应蛋白和白介素6 水平），这些特性可以用于DIC 特别是脓毒症致DIC 的治疗。在一项期临床实验中，使用AT
20、 (90120U/kg)超过4 d 的患者，28 d生存率明显高于对照组。AT 已被列为治疗脓毒症致DIC 的一线治疗方案之中。（与肝素合用，增强疗效）,抗凝治疗,二）抗凝血酶（AT）用法：首剂40-80/kg.d，静脉注射，以后逐日递减，疗程5-7天。,抗凝治疗,三）活化蛋白C（APC）机制：1）抗凝作用，抑制病理凝血反应，防止血栓形成；2）抗炎作用，抑制单核细胞分泌TNF、IL-6，下调TF的生成及释放；3）增强纤溶活性；4）其他，粒细胞与内皮黏附抑制、信号转导及基因转录。,抗凝治疗,一项PROWESS (protein C wordwide evaluation in severesep
21、sis)的前瞻性、多中心实验表明APC 能明显地减低28 d 病死率并能更快地纠正器官功能紊乱。一项大规模、随机、双盲的期临床实验证实: rAPC 对于病死率的降低作用不如预期效果，但能明显降低血中D- 二聚体及IL- 6 的水平，可以减轻DIC 的症状， 改善多器官功能障碍综合征(multiple organdysfunction syndrome, MODS)，但可能会增加出血率。,抗凝治疗,活化蛋白C（APC）使用方法：12-18ug/kg.h或24-30ug/kg.h持续静滴4天。适应症： APACHEII 评分25。 脓毒症诱发的脏器功能障碍。 脓毒症性休克。 脓毒症诱发的急性呼吸窘
22、迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS)。禁忌症：活动性脏器出血、血小板3010E9/L。,抗凝治疗,四）水蛭素为强力凝血酶抑制剂。主要用于急性DIC，特别是其早期，或血栓形成为主型DIC患者。最近的DIC动物实验及人临床前期实验证实，rH 能削弱内毒素诱导的凝血激活，但对临床预后的影响尚无报道。用法：5ug/kg.h，持续静滴，疗程4-8日。,抗凝治疗,五）其他抗凝新药1、DX90650：为特异性因子Xa抑制物，参考剂量：10-100 ug/kg ，口服，每日2-3次。2、单磷酸磷脂A：可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度；参考
23、计量5mg/kg，静脉滴注，1-2次/天。3、Nafmestat Mesilate (NM):为人工合成的蛋白酶抑制剂，主要作用于外凝系统，降低a活性介导因子a活化。,抗凝治疗,抗血小板药物血小板聚集及伴随的释放反应在血栓形成中具有重要作用，在DIC治疗中，抑制血小板聚集、活化及血小板促凝因子的释放具有重要意义。主要制剂：双嘧达莫、阿司匹林、苯磺唑酮、噻氯匹定、前列腺素I2等。,DIC治疗方案,三、补充血小板及凝血因子（替代治疗）DIC患者血小板和凝血因子的补充应在充分抗凝治疗基础上进行。主要制剂1、新鲜全血：可提供血小板和去除组织因子、钙离子以外的全部凝血因子。在心功能允许条件下一次输血80
24、0-1500ml。为避免因输血小板和凝血因子再次诱发或加重DIC，可在输血同时每毫升血（其他血制品一样）加入5-10U标准肝素，并计入全天肝素治疗总量，称“肝素化血液制品输住”。,补充血小板及凝血因子,2、新鲜血浆：FFP 包含了DIC 活性期中缺乏的凝血因子和抑制因子，从而阻断凝血因子的病理性激活。当有明显DIC相关性出血或纤维蛋白原浓度小于1.0 g/L 时，可应用新鲜冰冻血浆1020 ml/kg。,补充血小板及凝血因子,3、纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂2-4g，使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。4 、冷沉淀：当血中纤维蛋白原浓度小于
25、0.8 g/L 或PT 超过正常对照1.5 倍时，可应用冷沉淀12 U/10 kg。,补充血小板及凝血因子,5、血小板 当血小板数小于20 109/L，或小于50 109/L 且有出血倾向时，应输注浓缩血小板12 U/10 kg。若病情未得到良好控制，应13 d 重复输注一次。,补充血小板及凝血因子,6、其他凝血因子制剂：1）凝血酶原复合物（PCC），剂量20-40U/kg，每次以5%GS稀释，要求30分钟内静脉滴注完毕，每日1-2次。2）因子C浓缩剂，凝血因子VIII 缺乏的血友病患者适用。每次20-40U/kg，以缓冲液稀释， 20分钟内静脉滴注完毕，每日1次。3）维生素K，在亚急性和慢性
26、DIC作为一种辅助性凝血因子补充剂。,补充血小板及凝血因子,重组活化因子VII (recombinantfactor VII activated, rFVIIa) 主要用于那些对其他治疗措施效果不明显的严重出血患者。初始剂量为60120 g/kg, 26 h 重复一次，实验证明对于治疗DIC患者的难治性出血可能有效。,DIC治疗方案,四、纤溶抑制物 抗纤溶制剂常用于出血的治疗，但DIC引起的出血一般不用抗纤溶制剂。纤维蛋白沉积是DIC的重要特征，其部分原因是纤溶不足，发生DIC后再用纤溶抑制剂似乎并不合适。只有在十分罕见的以原发或继发纤溶过度为主要临床特征时可例外。此情况见于与急性早幼粒细胞白
27、血病有关的凝血病和一些继发于前列腺癌等恶性肿瘤的DIC患者。临床观察和一项随机对照临床研究显示在上述情况下用抗纤溶药物有效。,纤溶抑制物,二）主要制剂1、氨基己酸（EACA）2、抗纤溶芳酸（PAMBA）3、氨甲环酸（止血环酸）4、抑肽酶,DIC治疗方案,五、溶栓治疗试验探索阶段，有研究认为，DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证。适应证：1、血栓形成为主型DIC，经前述治疗未能有效纠正者；2、DIC后期，凝血和纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者；3、有明显血栓栓塞或辅助检查证实者。,DIC治疗方案,六、糖皮质激素治疗：不做常规应用，但下列情况可以考虑：1、基础疾病需糖皮质激素治疗
28、者；2、感染中毒性休克合并DIC，已经有效抗感染治疗者；3、并发肾上腺皮质功能不全者。,DIC难治原因分析,1、对DIC发病机制的认识有待深入；2、病因多，诱发因素和临床表现复杂；3、隐性DIC（Pre-DIC）诊断困难；4、缺乏统一理想的治疗方法。,败血症DIC多并发器官功能失调或MOFF，出现代酸、急性中毒性脑病、无尿、缺氧与低血压，重点在于抗生素应用、代谢紊乱的桥正、生命体征维持、应用肝素抗凝及抗制微血栓继续形成、调整促炎-抗炎平衡等,产科DIC临床发病急骤，进展迅速，出血症状明显，但发病机制单一，原发病较易控制，关键在于及时解除原发疾病及控制出血，积极补充凝血因子（替代疗法），肝素应用
29、慎重（小剂量、短程）（羊水栓塞除外）,恶性肿瘤引起的DIC多由肿瘤晚期广泛浸润及化疗过程中肿瘤溶解所致，表现为亚急性或非显性，需积极控制原发病，加强水化、碱化及支持治疗,几种特殊类型DIC的处理,DIC治疗进展,1、尿蛋白C抑制物：能够预防动物模型中的高凝状态、继发纤溶及器官功能衰竭，与低分子肝素比效果更好。2、抑制纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）：Montes 等利用特异性单抗33B8抑制PAI-1活性，预防内毒素诱导兔DIC模型肾内纤维蛋白的沉积，为临床通过降低纤溶抑制物活性治疗DIC提供思路。,DIC治疗进展,3、维生素D3：单核细胞在败血症患者DIC发生中起重要作用，维生素D3活
30、性形式能上调单核细胞的TM表达、下调其TF表达。在预防脂多糖诱导的DIC中有效。4、重组活化因子：可安全用于因肿瘤所致DIC而发生的出血。5、阻断组织因子途径的制剂：TF单抗（中和TF）、重组组织因子途径抑制物、可溶性失活组织因子等均可抑制内毒素或大肠埃希菌引起的DIC，并可显著提高存活率。6、重组线形虫抗凝蛋白C2：能抑制TF/Fa/Fa复合物。,DIC治疗进展,7、加贝脂（FOY）和甲磺酸奈莫司他（FUT）：抑制多种丝氨酸蛋白酶即凝血酶、 Fa、纤溶酶及激肽释放酶等。8、己酮可可碱：通过抑制相关基因活化减少TNF、TF、IL-6。9、血小板活化因子拮抗剂：抑制内毒素诱导的TF、TNF-产生。10、二巯基氨基甲酸脂：打断基因转录调控从而抑制TF基因转录。11、重组人凝血酶调制素：通过蛋白C抗凝途径发挥作用，灭活Fa 与Fa，抑制凝血酶生成。,谢 谢 ！,
