1、Vascular Therapy,DVT-病理基础与临床,心脏和血管,把心脏看作是两个相邻的泵。位于身体右侧的泵将血液泵入到肺，摄入氧并排出二氧化碳。充分氧合的血液流回身体左侧的“泵”。这个泵把氧合血输送到全身各处。将血液运离心脏的血管叫动脉，将血液运回心脏的血管叫静脉。,动脉,将血液运离心脏的血管叫动脉。 动脉多次分支，越来越细。这些小分支称为小动脉。 小动脉也多次分支，形成非常细小的血管称为毛细血管。 组织交换的场所血液到达毛细血管时就不再搏动了。血流也非常缓慢,动脉壁,动脉壁分为6层纤维外膜A fibrous outer coating外弹性膜External elastic lamin
2、a平滑肌Strong muscle内弹性膜A tough layer of elastic tissue内皮下层A membranous inner lining内皮Endothelium,静脉,将血液运回心脏的血管叫静脉。毛细血管逐渐越来越粗，成为小静脉，小静脉再汇成静脉，最后，血液经腔静脉流回心脏。,静脉壁,静脉壁分为4层A fibrous outer coating纤维外膜A thin layer of muscle薄的肌肉层（平滑肌）A membraneous inner lining内皮下层Endothelium内皮,静脉,静脉血的压力要比动脉血低很多。与动脉壁相比，静脉壁薄，弹性差
3、，平滑肌也少。静脉瓣有防止血液倒流的作用。静脉壁还受到正常肌肉收缩的压迫,下肢静脉,下肢静脉分深浅两组 浅静脉位于皮下，主要为大隐和小隐静脉 深静脉位于肌肉中间与动脉伴行，在小腿称胫静脉，进腘窝称腘静脉， 到大腿称股静脉，汇入髂外静脉,下肢深静脉,静脉瓣膜绝大多数呈双瓣型 瓣膜虽薄，但阻挡强而有力下肢深静脉瓣膜的数目和位置，因人和不同静脉而异。 最恒定的瓣膜，是位于大隐静脉进入股静脉处的远侧,静脉血栓形成,Venous Thrombosis三大血栓性疾病之一(心梗、缺血性卒中及静脉血栓)深静脉血栓(Deep Vein Thrombosis, DVT) 大都发生在下肢左侧多于右侧。,静脉血栓形成
4、,深静脉血栓形成,血栓沿着静脉向近端生展,肺栓塞,静脉损伤 (PTS),Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.,血栓形成的生理机制：凝血,正常生理情况下凝血的目的：止血。生理止血过程局部缩血管反应，主要是由损伤刺激引起的，时间短血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口血浆中可溶的纤维蛋白源转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血生理的抗凝血活动与纤维蛋白
5、溶解活性同时出现以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延,下肢DVT,周围静脉血栓形成(腿部小静脉丛)髂股静脉血栓形成是骨科和大手术病人、肿瘤和其它慢性病病人的主要合并症。,下肢DVT,48.2%的血栓源发于小腿。3.7%发生于腘部，而22%发生于大腿。 近端血栓栓子较大，距离肺和心脏更近，因此也更危险,下肢DVT,肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）是最常见的并发症。血栓从血管壁脱落，随血流运行到心脏，而后楔入肺动脉，阻塞肺部的血流。,血栓形成,Virchow提出的三大因素血液淤滞血管壁损伤凝血因素的改变1856年,危险因素分析,每个人都有发生DVT的可能几种危险因素联合作用就会发
6、生血栓 最常见的危险因素就是血液淤滞 另一种常见的危险就是年龄 先天遗传性因素后天获得性因素,危险因素分析,危险因素分析,危险因素分析,先天遗传性因素抗凝血缺乏抗活化蛋白C/因子V Leiden蛋白C和S缺乏血纤维蛋白原异常高半胱氨酸血症,获得性因素狼疮抗凝物抗磷脂抗体骨髓机能障碍纤溶酶原和纤溶酶激活障碍肝素诱发的血小板减少症血液粘滞度过高综合征高半胱氨酸血症,下肢DVT的临床表现,Silent Killer下肢肿胀、疼痛和浅静脉曲张是下肢DVT的三大症状。小腿中部以下水肿病变在腘静脉；膝以下水肿疼痛为股浅静脉；大腿中部以下水肿为股静脉；臀部以下水肿为髂总静脉；双侧下肢水肿为下腔静脉。,临床分
7、类,周围型：血栓形成位于小腿肌肉内小静脉丛，肿胀和浅静脉扩张位于小腿远侧。 中央型：髂股静脉血栓形成。 混合型：无论原发性病变位于骼-股静脉向远侧蔓延，或位于小腿肌肉小静脉丛的向近侧扩展，都构成了混合型病变，临床表现兼有上述二型的特点。,DVT引起的慢性疾病,静脉瓣的不可逆损伤,静脉炎后综合征,静脉瓣不可逆损伤会加剧深静脉的血液淤积，最终引起静脉高压。病人会有慢性疼痛、肿胀和静脉性溃疡等表现。这种情况称为静脉炎后综合征。,辅助检查,多普勒超声检查B超双重成像静脉造影阻抗体积描记法I125 标记的纤维蛋白原扫描,多普勒超声检查,无创的诊断方法通过声波的变化显示图像探测血流的方向、速度和湍流反复压
8、迫和放松静脉。血流突然恢复，回声提示为正常血流有血栓存在，突然放松不会产生正常的血流回声对诊断腘静脉、股静脉和髂静脉的血栓很有效,B超双重成像,检查颈动脉，外周动脉及内脏血管。急性静脉血栓症可以区分急性（发病急，症状重，病程短）和慢性（病程长，发病缓慢）血栓症。,静脉顺行造影,DVT诊断的“金标准” 经病人足部静脉注射造影剂使腿部静脉显像。 并发症注射部位周围组织造影剂泄漏。注射造影剂时腿部疼痛，有时病人会对造影剂过敏。,阻抗体积描记法 (IPG),通过测量体表电阻来判断机体组织体积改变 需要大腿充气腿套和放置在小腿的电极。腿套充气维持45至120秒，然后快速放气 血量改变造成的电阻变化可由小
9、腿部的电极测出，对腘静脉及近端（向心方向）静脉内的血栓高度敏感。用于髋部手术病人的筛选，因为这些病人容易发生股静脉血栓。,125I标记的纤维蛋白原腿部扫描,采用 125-I标记的纤维蛋白原注射入静脉，用同位素探头测量体表放射性的增加。如果腿部任何一点的放射性与同肢体其他点或对侧肢体的同一点相比增加20%，就考虑有血栓。如果腿部某一点的放射性当日与以前的读数相比增加20%，也考虑有血栓。最好与其他方法联合使用。,治疗,目的防止肺栓塞防止慢性静脉功能不全,非手术疗法,用于周围型及超过3日以上的中央型和混合型。卧床休息和抬高患肢溶栓疗法常用药物有尿激酶、链激酶和纤维蛋白溶酶抗凝疗法,手术疗法,仅限于
10、巨大静脉血栓伴肢体缺血者。静脉血栓取除术3日以内的中央型和混合型下腔静脉结扎或滤网成形术下肢深静脉血栓形成伸延达下腔静脉并发肺栓塞者。,Vascular Therapy,DVT的预防,复习,Virchow提出的三大因素血液淤滞血管壁损伤凝血因素的改变,DVT的预防方法,1. 药物预防2. 物理预防3. 联合预防,药物预防,抗凝药防止血液中一些有害的激活作用改变Virchow三要素中的凝血因素来实现的,低分子肝素,使用最广泛的抗凝药30 mg皮下注射，一天两次手术病人的预防从术后开始，内科病人的预防从卧床或制动开始中度危险的普外科手术病人，还可与物理方法和梯度弹力袜联合应用于整形外科手术和髋部手
11、术,并发症出血禁忌颅内手术病人手术切口过大的病人建议术后12至24小时给药。,右旋糖酐,分两种右旋糖酐70（分子量为 70,000）右旋糖酐40（分子量为40,000） 作用解聚降低血液粘滞度抑制凝血因子的活性,副作用容量过多引起肺水肿轻微到严重的过敏反应和肾功能衰竭出血心脏病人、肾功能不全者慎用,口服抗凝药,华法林（Warfarin）预防DVT和PE时应用最广泛的口服抗凝药可采用2mg/天的固定剂量剂量调整以轻度延长凝血酶时间(INR1.5-2.0)为准。,物理预防,增加腿部的血流速度早期下床活动使用加压装置按压腿部,早期下床活动,恢复腿部静脉的血流，减少下肢末端静脉的血液淤积。只是低危病人
12、预防血栓形成的最好方法。,梯度加压弹力袜,安全简便、费用低廉中到高危病人预防措施的补充解决血液淤滞的问题减轻由于血管壁损伤造成的内皮过度牵拉梯度压力形式为18, 14, 8, 10, 8 mmHg，,间断充气加压(IPC),使血流速度增加（240%）最佳的压力梯度（如图）可增加全身纤维蛋白溶解活性机械刺激使得内皮细胞释放纤维蛋白溶酶原所致,物理方法联合预防,梯度弹力袜与充气加压装置一起使用,联合预防,药物预防与物理预防两种措施联合应用。小剂量肝素，调整剂量肝素，右旋糖苷和华法令。小剂量华法令，体外充气加压，单独使用弹力袜或与肝素联合应用对减少DVT的发生也很有效，也可用于预防肺栓塞。但阿斯匹林
13、没有明显的益处。（NIH）,Vascular Therapy,危险因素评估,静脉血栓栓塞（VTE）发病率和严重性发病情况介绍-静脉血栓栓塞（VTE）,VTE发生具有隐蔽性，影响发病率的精确报告。据估计： 美国每年VTE患病人数超过200万1。 美国VTE每年发病率为千分之一（1/1,000）1。 美国孤立性深静脉血栓（DVT）每年发病率为十万分之50（50/100,000）2。 美国伴或不伴DVT的肺栓塞（PE）每年发病率为十万分之70（70/100,000）2。 美国每年有450,000位患者发生DVT，350,000位患者发生非致命性PE，250,000位患者发生致命性PE2。美国每年有2
14、00,000位患者首次发生VTE。其中25%在发病7天内死亡，21%患者未来得及治疗即猝死3。 VTE是第3种最常见的心血管疾病4。 美国相关保健费用每年超过29亿美元4。 危险因素具有累积性：危险因素增加 = VTE危险性增加5。 尽管在过去25年中预防性治疗和危险因素鉴别取得进展，但VTE发病率仍相对未变6。 VTE发病率实际是在升高。为什么？因为VTE危险性随年龄增加，相对危险度每10年增加1.9；美国年龄超过65岁的人口数量正在增多7。,静脉血栓栓塞（VTE）发病率和严重性发病情况介绍-深静脉血栓（DVT）,美国每年有600,000患者因DVT住院治疗8。 据估计30% DVT患者发生
15、症状性PE，约10%PE患者死亡1。 近心端DVT是引起大多数PE的主要原因，75%因PE死亡的患者缘于股静脉DVT9。 约80%DVT患者无症状8。 约30%有症状的DVT患者复发10。 通常认为相对良性的腓静脉DVT患者有20%血栓移至腘静脉或更近端静脉11。 行大手术和术后必须卧床休息的患者和/或行骨科手术的患者有20-50%将形成DVT，约50%DVT在术后前24小时内形成11。 -DVT与血栓形成后综合征的关系血栓形成后综合征发病率在DVT发生后3年为35%-70%，5-10年为50%-100%10。 DVT导致静脉溃疡发生率为25%10。 美国每年静脉溃疡治疗相关费用超过10亿美元
16、10。,静脉血栓栓塞（VTE）发病率和严重性发病情况介绍-肺栓塞（PE）,-肺栓塞（PE）： 美国每年因PE导致死亡的患者人数为100,000至200,000，其在美国引起的死亡率高于乳腺癌、交通事故和艾滋病累计死亡率6。 PE是美国第3位与住院相关的死亡原因，约占10%，与35%的全部住院死亡有关12。 PE导致的10%住院相关死亡患者中，约70%是内科治疗患者6。 PE是最常能预防的住院死亡原因，是提高住院患者安全性的第一位预防策略13。 在健康管理研究和质量协会发表的2001报告中，“对危险患者适当采取VTE预防措施”被划分为最高级安全性预防策略。 21-33%PE患者发生猝死，通常见于
17、PE发生30分钟内，25%肺栓塞患者在7天内死亡8。,危险性评估-Virchow三联征,血流淤滞,血管壁损伤,凝血功能改变,血液循环流速减慢。血流淤滞同时发生在术中和术后的卧床时间,发生在术侧肢体的操作过程中会扭折血管，如全膝或全髋成型术,静脉血液郁积也会造成静脉扩张和内皮细胞损伤。,术后血液中促凝血酶原激酶和纤维蛋白原水平升高，组织损伤处表面凝结被激活都导致了血液的高凝状态。,VTE基于病因学的危险因素-血流淤滞,血流淤滞,血管壁损伤,凝血功能改变,CHF腹腔镜手术静脉曲张年龄40岁制动下肢骨折恶性肿瘤肥胖瘫痪休克既往发生DVT妊娠腹部/盆腔肿瘤,VTE基于病因学的危险因素-血管壁损伤,血流
18、郁滞,血管壁损伤,凝血功能改变,中心静脉血管通路骨折起搏器导线手术创伤静脉扩张低氧静脉用药静脉注射刺激性药物感染相关内皮损伤,VTE基于病因学的危险因素-凝血功能改变,血流郁滞,血管壁损伤,凝血功能改变,年龄40岁麻醉脱水DIC使用肝素血小板减少激素治疗高纤维蛋白原血症IBD恶性肿瘤真性红细胞增多症妊娠遗传性或获得性疾病高凝状态产后,VTE危险性鉴别和控制,VTE危险性鉴别和处理不仅着眼于冰山一角,危险因素：治疗相关,危险因素：患者相关,慢性危险因素：遗传性和获得性,VTE的危险因素-治疗相关,麻醉(全麻)卧床休息(活动减少)化疗中心静脉导管(CVC)雌激素治疗或HRT肝素导致的血小板减少入住
19、ICU(长期)静脉注射经静脉内治疗起搏器置入放疗手术(大手术，普通手术或腹腔镜手术),VTE的危险因素-患者相关,VTE的慢性危险因素-遗传性和获得性,VTE危险性鉴别和控制,VTE危险性鉴别和处理不仅着眼于冰山一角,危险因素：治疗相关,危险因素：患者相关,慢性危险因素：遗传性和获得性,在金字塔最底层，患者VTE危险性相对稳定。急性疾病或病情急剧、生活方式选择和治疗干预为VET危险性控制提供更多机遇。,危险因素具有累积性-例如，危险因素数量越多，VTE发生危险性越高1。 DVT是遗传性和获得性危险因素相互作用的结果1。 独立危险因素的预测值不等。独立危险因素将VTE易感危险性置于不同水平2。
20、危险因素整合后得出的总体危险性高于独立危险因素的累加1。 研究提示“血栓形成存在危险性累积”，因此，某些危险因素即使在阈值水平，仍可能存在VTE发生概率3。 与以前发表的大多数危险因素研究患者人群相比，今天的住院患者人群VTE危险性升高可能与以下因素有关：年龄增大；共患病增多；起病更急；重症监护室观察时间延长；癌症发病率升高，癌症强化治疗措施增多；手术范围扩大4。 大多数住院患者具有静脉血栓栓塞形成的多种危险因素1,Virchow第3种因素-凝血功能改变概况,血栓形成倾向或高凝状态是因血液异常导致血栓形成危险性升高的因素。这些异常可能系血液中抗凝因子缺乏、促凝因子增多或血液本身流速及凝固性变化
21、所致。凝血系统是维持血流状态的必要条件，通过将血液转化成不溶性凝块对血管损伤迅速做出反应。凝血系统紊乱可导致明显病理性出血或血栓形成。,Virchow第3种因素-凝血功能改变异常凝血,血栓是在血管内形成并持续存在的血凝块，可足够大至阻塞血液循环，影响范围超出血凝块形成区域，导致组织坏死。血栓可从血管壁上脱落，在血流中任意飘浮，成为栓子。栓子游动可以在使其不能通过的狭窄血管处形成阻塞，又可导致组织坏死。凝血因子是血液循环中存在的凝血形成、溶解陈旧血凝块和防止意外血凝块形成的必要蛋白质。凝血过程涉及30多种物质。促凝物质（促进凝血块形成的凝血因子）和抗凝物质（防止凝血块形成的凝血因子）之间的精细平
22、衡决定了是否发生凝血。当血管损伤时，损伤部位促凝物质活性显著增强，开始形成凝血块。同时，血中抗凝物质活化防止凝血块持续形成。一些凝血因子列于表,表1 凝血因子,Virchow第3种因素-凝血功能改变异常凝血,多种疾病可导致异常凝血可能，包括凝血因子异常，促凝因子增多或抗凝因子减少。凝血异常分为先天性或获得性，可导致血流速率或血液凝固性发生变化。一些先天性和获得性因素列于表2。,表2 获得性和先天性血栓形成因素,Virchow第3种因素-凝血功能改变总结,凝血功能负责将血液保留在血管腔内，为实现这一目的，必须保持促凝因子和抗凝因子的平衡。因血液异常导致的血栓形成倾向或血栓危险性增高倾向是涉及VT
23、E发病机制的Virchow三联征的三种因素之一。促凝因子或抗凝因子数量变化或这些因子异常可增加VTE发生危险性。50%不明原因的VTE和幼年性血栓与凝血异常有关。促凝因素异常在血栓复发过程中的作用尚未完全阐明。,危险因素评估,判断病人发生深静脉血栓的危险级别并据此采取适当的预防措施的过程危险评估是重点在对医生（或护士）进行销售拜访时，应将危险评估作为重点,静脉血栓栓塞的流行病学,美国心脏协会统计：每年600,000名美国人发生PE 60,000 人死于PE第3位最常见的急性血管疾病心血管脑血管静脉血栓栓塞,临床预防措施,神经科,神经外科,许多神经外科病人都存在患DVT的高风险，发生率为950，
24、合并有中风的病人DVT发生率高达75。 在许多神经外科手术中禁忌使用一些药物治疗，因此神经外科医生更喜欢物理性疗法。许多神经外科手术都存在换DVT的高风险性，因此神经外科应该建立常规。,神经外科,下面是神经外科手术中最常见的三类疾患：脑瘤：通过开颅手术将肿瘤切除。先在颅骨上钻孔，然后在孔之间将颅骨切除。颅骨去除后，继续切开直到脑部病变处。常见的脑瘤类型有胶质瘤、脑膜瘤、垂体肿瘤、神经瘤和转移瘤。动脉瘤:动脉瘤是指动脉局部或弥漫性扩张。动脉壁薄弱极易破裂，通常需要用外科手术来解决。开颅后，利用银夹在动脉瘤颈部将其结扎以缓解瘤壁压力。对于大的动脉瘤可以使用液状粘性可塑形剂对血管壁形成坚固有力的支撑
25、。动静脉畸形：这是一种先天性血管疾病，它是由于动脉静脉联接处的毛细血管网病变所致。该异常能引发病人许多问题，常需外科手术治疗。多需开颅切除病灶。,神经外科预防常规,建议颅内手术病人使用IPC，可加ES，也可不加。 LDUH或术后应用LMWH可以任选其一（但一定要注意颅内出血的问题）。对于高危病人，物理预防（ES或IPC）和药物预防（LMWH或LDUH）联合应用比单用任一种都更有效。,急性脊髓损伤,急性脊髓损伤的病人，建议预防措施采用LMWH。 LDUH、ES和IPC三种措施单独使用时效果很差，建议不要单独应用。 发生损伤的早期，ES和IPC，与LMWH或LDUH联合应用，或在抗凝药物禁忌时应用
26、，都可能有良好的效果。在急性脊髓损伤的康复期，建议继续LMWH治疗，或改成全量口服抗凝药治疗（INR目标2.5，范围2.0至3.0）。,TED和SCD泵的使用常规,脊髓手术病人应选择合适的腿长型T. E. D. 弹力袜使用。 如果手术时间超过2小时，应加用SCD泵。 择期开颅手术的病人应选择腿长型T. E. D. 弹力袜与SCD泵合用。 STAT开颅手术的病人 术前SCD泵 术后腿长型T. E. D. 弹力袜与SCD泵合用 血管手术：腿长型T. E. D. 弹力袜与SCD泵合用 闭合型颅脑外伤 ：腿长型T. E. D. 弹力袜与SCD泵合用 脊髓损伤 ：腿长型T. E. D. 弹力袜与SCD泵
27、合用 为与病人体型一致，以有效降低DVT和PE的发生率，必须选择合适的弹力袜使用,临床预防措施,骨科,骨科大手术后的VTE,每年200万例手术共100万例 DVT (有症状和无症状)300,000 例近端 DVT (有症状和无症状)200,000 例PE (有症状)10,000 例致死性 PE,骨科大手术: 发生VTE的危险性最高,非常高危4080%1020%0.25%高危2040%48%0.41%中度危险1020%24%0.10.4%低危10% 60岁肥胖发病率高32DVT 术后24h诊断94 术后3天诊断,Langenbecks Arch Chir 1975 Oct 24;340(1):2
28、3-34,德国普通外科DVT发病率,普外科预防常规,行普外科小手术的低危病人，年龄40岁左右，没有其他危险因素，建议早期下床活动，不用采取特殊的预防措施。普外科的中危病人包括三种：第一种是行普外科小手术但合并有血栓形成危险因素的病人，第二种是年龄40至60岁之间无其他危险因素的中小手术病人，第三种是年龄40岁以下无其他危险因素的大手术病人。建议使用LDUH（小剂量肝素）、LMWH（低分子肝素）、ES（弹力袜）或IPC（间断充气加压）等方法进行预防。 普外科的高危病人是指行中小手术但年龄60岁以上或合并其他危险因素的病人以及年龄40岁以下或合并其他危险因素的大手术病人。建议使用LDUH、LMWH
29、或IPC进行预防。 高危病人如果出血的可能性较大，建议使用ES或IPC进行物理预防，至少在初期可以采用。 合并多种危险因素的超高危病人，建议应采用有效的药物预防措施（LDUH或LMWH）与ES或IPC联合应用。 超高危的择期手术病人，建议医生考虑术后应用LMWH或围手术期口服华法林（INR维持在2.0至3.0）,临床预防措施,泌尿外科,泌尿外科,DVT在泌尿手术中的发生率是1040。 高龄是这组多风险因素中的最常见的一个风险因素 经尿道前列腺电切术：当直接环绕尿道的前列腺中间叶增大明显时就要进行经尿道前列腺切除术。切除时一小片一小片被切下取出，出血点通过电凝止血。病人可以采取全麻或脊髓麻醉。
30、耻骨上前列腺切除术：在这个手术中，通过膀胱将前列腺自尿道全部切除。当前列腺组织出现较大肿块需要切除时就要进行该手术，其DVT的发生率高达40。,泌尿外科预防常规,经尿道手术或其他低危手术病人，建议不用采取特殊预防措施，只进行适当的活动即可。 大型开放手术的病人，建议常规采用LDUH、ES、IPC或LMWH进行预防。危险度最高的病人，建议ES（可加IPC，也可以不加）与LDUH或LMWH联合应用。,内科,急性心梗 建议大多数心梗病人采用抗凝药预防或治疗，皮下注射LDUH或静脉注射肝素 缺血性卒中 缺血性卒中和行动不便的病人，建议常规应用LDUH，LMWH 如果有抗凝预防的禁忌证，建议采用ES或I
31、PC等物理预防措施。 一般有血栓形成危险因素（包括癌症、卧床、心力衰竭或严重的肺疾病）的内科病人，建议采用LDUH或LEMH进行预防,产品应用的一般原则,1 在使用充气加压腿套前要先进行临床检查，除外已发生的DVT。选择病人时需要进行无创静脉检查。2 如医生无其他特殊腿套选择，推荐使用Kendall序贯加压大腿长腿套。3 根据病人的体形大小和体质来选择最佳尺寸的腿套。4 充气加压腿套与腿长型梯度弹力袜联合应用可增强疗效，病人也会感到舒服。5 Kendall序贯加压泵上有通风装置，可改善病人舒适度。6 充气加压腿套必须持续使用，只能在需要清洁时才可取下，但不能超过30分钟。7 病人能下地行走后可取下充气加压腿套，继续单独使用T. E. D. 弹力袜至出院。,
