1、第 六 章,多基因遗传与多基因病,第六章 多基因遗传与多基因病,第一节 多基因遗传的概念和特点第二节 多基因病,第一节 多基因遗传的概念和特点,一、概念二、数量性状与质量性状三、数量性状的多基因遗传现象四、多基因遗传假说五、多基因遗传的特点,单基因遗传（monogenic niheritance）： 如果一种性状受一对等位基因控制，且依照孟德尔遗传定律遗传，称单基因遗传或孟德尔遗传。,多基因遗传（polygenic inheritance）： 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微效基因的累加作用，环因素对性状的表现程度产生较大影响，这类性状或疾病的遗传方式称为多基因遗传，这类性状或疾病称为多基
2、因性状，又称为多因子遗传。它们的传递方式不受孟德尔遗传规律制约。,第一节 多基因遗传的概念和特点,一、概念,微效基因（minor gene） 在多基因性状中，每一对控制基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的，故称为微效基因。基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。累加效应（additive effect） 若干对基因作用积累之后，可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additive gene）。,主基因（major gene） 在多基因遗传中，微效基因所发挥的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，该基因对可以帮助我们了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防
3、。,一、概念,质量性状（qualitative character） 相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，无中间过渡类型， 变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状，用文字描述。如红绿色盲、白化病、单眼皮、卷发等。,二、数量性状与质量性状,PKU患者、携带者、正常人苯丙氨酸羟化酶（PAH） 的活性,P基因对p基因是不完全显性，1:2:1，三个不同的群体,隐性纯合子,显性纯合子,杂合子,数量性状（quantitative character） 多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。如人的身高、体重、血压、
4、智力、肤色等。,二、数量性状与质量性状,正态分布,人的身高分布,数量性状与质量性状的比较,多基因遗传受环境因子的影响较大,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,三、数量性状的多基因遗传现象,2对基因对身高遗传的影响,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,1 ： 4 ： 6 ： 4 ： 1,2对基因对身高遗传的影响,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,3对基因对身高遗传的影响,3对基因对身高遗传的影响,个2中等身高个体婚配,3对基因对身高遗传的影响,四、多基因遗传假说,1909年 尼尔
5、逊.埃尔(Nilsson-Ehle H.)提出“多基因假说；这两个理论的建立，标志着数量遗传学的诞生。 “多基因假说”的要点如下：1.数量性状受一系列微效多基因的支配，简称多基因，它们的遗传仍符合基本的遗传规律。2.多基因之间通常不存在显隐性关系，共显性，F1代大多表现为两个亲本类型的中间类型。3.每对基因的贡献微小的（微效基因），多基因的效应相等，且可以累加（累加效应），后代的分离表现为连续变异。4.多基因对外界环境的变化比较敏感数量性状易受环境条件的影响而发生变化。,五、多基因遗传的特点,1.两个极端变异的个体杂交后，F1代都是中间类型，由于受环境因素的影响，F1代也有一定的变异范围。,2
6、.两个中间类型的F1代个体杂交后，F2代大部分也是中间类型，因多对基因的分离和自由组合及环境因素的影响，F2代变异范围更广泛。,3.在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。由于变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响，子代表现的变异范围将更加广泛且呈连续性分布。,回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。,五、多基因遗传的特点,多基因表型：肤色,多基因表型：体重,世界上最肥胖的少年381公斤,美国得克萨斯州休斯敦市19岁男孩比利罗宾斯被人称作是“世界上最肥胖的少年”和“半吨人”，由于爱吃垃圾食品，他的体重一度超过381公斤，看
7、起来就像是一座“肉山”一样。据悉，罗宾斯之所以长得这么肥胖，大部分是因为母亲芭芭拉毫无节制的“宠爱”。为了活命，罗宾斯终于同意接受减肥手术，最终成功减掉了大约190公斤的体重。溺爱孩子的芭芭拉也被要求接受心理治疗。,多基因表型：身高,一、易患性与发病阈值二、遗传度三、多基因病的遗传特点四、多基因病发病风险的估计五、常见的多基因病,第二节 多基因病的遗传,近视 高血压糖尿病精神分裂症哮喘无脑儿唇裂、腭裂,先天性心脏病消化性溃疡脊柱裂癫痫冠状动脉粥样硬化先天性幽门狭窄,大约100多种，品种少，发病率高。,常见的多基因疾病,多基因疾病（多因子病、复杂疾病）:受多对基因和环境 双重影响而引起的疾病。,
8、易患性（liability）： 遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性大小。,一、易患性与发病阈值,易感性（susceptibility）： 仅由遗传因素决定的一个个体患某种遗传病的风险。 仅指个体具备了患病的遗传基础，但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,发病阈值 （threshold）： 当一个个体易患性达到一定限度时就可能发病，这个易患性的最低限度即发病阈值 。在一定环境条件下，阈值为患病所需的最低的该致病基因数量。,一个个体的易患性是难以（几乎不可能准确）测定，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。 一个群体中的全部 个体的易患性变异就像 数量
9、性状一样，呈现正 态分布，易患性很高或 很低的个体都很少，大 多数人接近平均值。,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，表明群体易患性高、阈 值低，则群体发病率也越高。,反之，两者距离越远，表明群体易患性低、阈值高，则群体发病率 也越低。,易患性的平均值和阈值距离与患病率关系,由患病率可估计群体的阈值与易患性平均值之间的距离，用标准差做为衡量单位。,二、遗传度,遗传度（遗传率；heritability） 在多基因疾病形成过程中，遗传因素即致病基因作用的大小。一般用百分率(%)来表示。,一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素
10、作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。,遗传度（%）=遗传因素/（遗传因素+环境因素）100%,人类一些性状的遗传力,唇裂 遗传度76%,精神分裂症遗传度 80%,三、多基因病的遗传特点,6.单卵双生患病一致率高于二卵双生患病一致率,1.有明显家族聚集倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率为1-10%，远低于单基因病(1/2AD, 1/4AR)。,4.近亲婚配时，子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传病显著。,3.发病率有种族（民族）差异性。,2.患者双亲、同胞、子女亲缘系数相同，发病风险相同。,5. 随着亲属级别降低，患者亲属发病风险迅速下降。,某些多基因遗
11、传病（畸形）的种族差异,1. 多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关,若满足下列条件： 群体发病率0.1%1% 遗传率70%-80%,如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%， 则患者一级亲属发病率= 1% = 10%,此时可用Edward公式估计发病风险:,四、多基因病发病风险的估计,Edward公式不适合的情况：遗传率 80% or 1% or 0.1%需查表(右图)计算。,例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16% ，如果按公式 f p，0.0624.5，这时该公式就不再适用。,2.再发风险与患者亲缘关系远近的关系,患者亲属患病率高
12、于群体患病率；而且随着亲属级别降低，发病风险迅速下降，向群体患病率靠拢。,多基因遗传病中亲属级别和患病率之间的关系,3.再发风险与家属中患者人数的关系 亲属中患者成员越多，后代患病的几率越高。,如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为4%；如：生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为10%。,多基因病再发风险估计（Smith表格）,4.再发风险与患者病情严重程度的关系患者病情越重，亲属发病风险越高。,基因的累加效应：因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%单侧唇裂
13、+腭裂，同胞的发病风险为4%双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%,单、双侧唇裂,5.再发风险与性别的关系 发病率有性别差异时，群体发病率低的性别的患者，其一级亲属发病风险高。,卡特效应（Carter效应),群体中患病率较低但阈值较高性别的先证者(患者)，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中发病率相对较高但阈值较低的先证者，其亲属再发风险相对较低。,例如：先天性幽门狭窄，男性发病率0.5%， 女性发病率0.1%。,女患者：儿子发病率20%，女儿是7%。,男患者：儿子发病率5.5%，女儿发病率1.4%。,低,高,普通人群,男患者后代,女患者后代,（三） 哮喘,（二） 糖尿病,（一） 精神分裂症
14、,五、常见的多基因病,（一）精神分裂症（SP）,1.临床特征,(1)联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。(2)情感淡漠、情感不协调 欠关心和体贴；反应迟钝，对生活和学习兴趣减小；情感日益淡漠；丧失对周围环境的情感联系，情感倒错 。(3)意志活动减退、缺乏 活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩。(4)幻觉、妄想和紧张 幻觉、妄想和紧张症症候群，并不是所有的精神分裂症病人均具备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。(5)缺乏自知力 不承认自己有病，也不愿意接受治疗。,画家梵高为精神分裂症患者,荷兰后印象派画家梵高,杨丽坤（19422000）：云南人，彝族
15、。我国著名舞蹈演员、电影演员。曾出演了电影五朵金花和阿诗玛而引起了巨大轰动。后在文革中受到迫害，造成精神失常，1978年得以平反。2000年病逝于上海。,2.遗传因素,精神分裂症与遗传有关的依据： 患者子女患病机率为35%-68%，正常人群仅为0.86-1 。 遗传度：70%-80% 。 同卵双生发病一致率比异卵双生发病一致率高4-6倍。,有关SP的染色体畸变与细胞遗传学研究早在20世纪60年代即已开展。已报道的染色体异常类型包括： 脆性染色体畸变； 染色体相互易位； 部分三体； 倒位； 缺失； 非整倍体；,2.遗传因素,近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精神分裂症有以下主
16、要易感基因： DRD3基因 多巴胺过量是导致精神分裂症的主要原因 5-HTR2A 通过受体接到来调节人的神经活动 HLA KCNN3,3.SP发生的环境因素,糖尿病在中国的发病率达到2%，据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000万，并以每年100万的速度递增。糖尿病是由和遗传和因素相互作用而引起的常见病，临床以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等，即“三多一少”症状。,（二）糖尿病（DM）,（二）糖尿病（DM）,遗传因素与环境因素共同作用的代谢异常综合征；以慢性持续血糖升高为共同特征；伴碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱；伴急、慢性并发症；有绝对或相对的胰岛素缺乏。,1.临床表
17、现,非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，II型糖尿病） 自主神经类型疾病。常发生于中年以后，患者一般都较肥胖，起病缓慢、症状较轻。,胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，型，青少年型糖尿病） 自身免疫性疾病。常在青少年期就发病，起病急、症状重且易发生酮症酸中毒，患者消瘦，必需使用胰岛素控制病情。,2.糖尿病的分型,1997年ADA/1999年WHO分型标准,GDM（妊娠期DM）,妇女妊娠期发生的，大多数病人于分娩后可恢复正常。,属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素（病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，自身分泌胰岛素的胰脏细胞 被攻击并呈
18、透明变性 、纤维化、杀死，导致胰岛细胞炎症，结果胰脏并不能分泌足够的胰岛素，演变而成为DM。,胰岛素依赖型糖尿病（I型）,非胰岛素依赖型糖尿病（II型）,多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。 随年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。,1型DM和2型DM主要特征比较,坏 疽,2.遗传因素,与遗传有关的依据：家族史：25%-50% 遗传度：75%同卵双生：45-96% ，异卵双生：3%,糖尿病的候选基因,胰岛素基因 定位于11p15，3个外显子、2个内含子组成，目前发现5个位点的突变与糖尿病发生有关
19、。,核基因,胰岛素受体基因 定位于19p13，22个外显子和21个内含子，突变后受体蛋白改变，影响与胰岛素的特异性结合。,糖尿病的候选基因,葡萄糖激酶（GCK）基因GCK是糖代谢的一个限速酶，如果葡萄糖激酶功能缺隐或表达减少将使肝脏葡萄糖利用受阻；GCK基因定位于7p，10个外显子，多发生错义突变，GCK结构改变，酶活性降低；GCK的突变可导致一种青少年起病的成年型糖尿病 。,HLA多态性 各种HLA等位基因本身并不一定直接导致糖尿病，但可能协同糖尿病的易感基因发挥作用。,糖尿病的候选基因,mtDNA中tRNA基因3243位点AG突变与NIDDM相关。,线粒体基因,糖尿病的候选基因,3.环境因
20、素,肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高。感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒 、胰岛感染，细胞破坏 拮抗激素 胰高血糖素其它 应激 、缺乏体力活动、药物等,（三）支气管哮喘（bronchial asthma),外源性哮喘： 刺激因素为抗原性的内源性哮喘： 刺激因素非抗原性因素,1.临床特征,临床特点是发作性伴有哮鸣音的呼吸困难，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿。,2.遗传因素,IgE调节基因 IgE高亲和力受体链(FcRI )基因定位于染色体11q13区； 第14号染色体上T细胞抗原受体(TCR)基因。决定支气管高
21、反应性的相关基因 2-肾上腺素受体ADRB2基因第16位和27位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关。其他哮喘易感基因 哮喘特异基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 决定非特异性IgE合成倾向的基因 决定个体吸入抗原后产生特异性免疫反应的能力的基因,3.环境因素,外源性哮喘：吸入性过敏原、食物、药物。,花粉,动物毛屑,尘螨,吸烟,海鲜 含人工添加的食品 豆类 核果类 含咖啡因者 某些水果：芒果，草莓，番茄等 含酒精的饮料 其他：如蛋，牛奶，香菇等,易诱发哮喘的食物,易诱发哮喘的药物,解热止痛药如阿司匹林镇咳药与镇痛药如可待因、吗啡与镇痛新等降血压药如利血平、胍乙啶等抗心律失常药如心
22、得安、心得舒、心得静、心得平等利尿剂如速尿、利尿酸、安体舒通、双氢克尿塞等抗胆碱酯酶药如新斯的明、吡斯的明、酶抑宁及加兰他敏抗生素与生物制剂如青霉素、链霉素与菌苗、疫苗、抗血清、抗毒素及酶制剂等,内源性哮喘：呼吸道感染、冷空气刺激；运动性哮喘；精神性哮喘。,冷空气刺激,剧烈运动,情 绪,3.环境因素,分析数量性状的基本统计方法,一、平均数（ ）：指某一性状的几个观察数的平均。 表示一组数据的集中趋势。二、方差（V或S2）：个体观测值（Xi）距离样本平均数离差平方的均值。表示一组资料的分散程度和离中性（变异范围），方差大，观察数与平均数之间的差异就大，变异程度大，整齐度低。 V（S2）=(X-
23、)2/n ; (X- )2 = X2- (X)2/n n为样本观测值的总数,实际计算时,应该n-1。 离均差或偏差（d）= X-,玉米穗长的变异,分析数量性状的基本统计方法,二、方差（V或S2）：,遗传变异和遗传率,一、遗传率（遗传力）概念 遗传率又称遗传力，是指一群体内由遗传原因引起的变异在表型变异中的比率。通常以百分数表示，可作为杂种后代选择的一个参考指标，从而判断该性状传递给后代可能性的大小。,遗传率,二、遗传率的估算（一）广义遗传率（h2B、H2b 、H2 ） P表型值= G基因型值+ E 环境离差 h2B= VE：环境方差 实际应用中，一般用两个亲本F2群体的方差代表总方差，即VF2
24、=VP= VG+ VE 。 VG=VF2-VE=VF2-1/2(VP1+VP2),=,=,表型值(P):对个体某性状度量或观测到的数值，是个体基因型在一定条件下的实际表现，是基因型与环境共同作用的结果即 表现型值 。,遗传率,一、遗传率 *（一）广义遗传率VG=VF2-VE=VF2-1/2(VP1+VP2)因为P1、P2是纯种 所以 VG1=VG2=0 则VP1=VE1 VP2=VE2 P1、P2、F1、F2生长同一环境，VE1=VE2=VE VP1+VP2=2VE VE= 1/2(VP1+VP2)VG=VF2-VE=VF2-1/3(VP1+VP2+VF1) VG1=VG2=VF1=0 VP1
25、=VE VP2=VE VF1=VE 3VE= VP1+VP2+VF1 VE = 1/3(VP1+VP2+VF1) VE=VP1 = VP2 = VF1,遗传率,一、遗传率 *（二）狭义遗传率(h2N 、h2n、h2 ) 把能真实遗传的加性方差占表型方差的百分比。广义遗传力中的VG=VA+VD+ VI VA代表加性方差： 同一座位上等位基因间和不同座位上的非等位基因间的累加作用引起的变异量；VD为显性方差：由同一座位上等位基因之间的相互作用引起的变异量。上位性方差（VI） 非等位基因间的相互作用引起的变异量 。显性方差、上位性方差直接与基因型有关：R1R1r2r2、r1r1R2R2 和 R1r1R2r2的效应是不同的， 显性方差和上位方差又统称为非加性的遗传方差。 h2N = 实际计算中用F1与两个亲本回交后代的方差计算：,遗传率,一、遗传率 *（二）狭义遗传率双回交法：F1P1+B1； F1P2=B2计算B1和B2的表型方差VB1和VB2 几点说明：1、遗传力适用于群体，不适用个体。2、纯系内变异不遗传，选择无效。VG=0 3、遗传力高低无统一标准，一般认为： 高50% 中=20-50% 低20%,h2N =,人类某些性状的遗传力,
