1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）解 读,南昌大学第一附属医院张伦理 教授,慢性乙型肝炎防治指南的更新,数字指南,1个目标2类药物，强调一线治疗无处不在3个终点：优选人群追求治愈4点注意（适应症、优化和耐药、副作用和监测）22条推荐：其中特和难占11条（孕、儿童为重点）10个待解决的问题,1、术语 10、治疗目标2、流行病学和预防 11、抗病毒治疗适应症3、病原学 12、普通干扰素a和PegIFN-a治疗4、自然史及发病机制 13、NAs治疗和监测5、实验室检查 14、抗病毒治疗推荐意见及随访管6、肝纤维化非侵袭性诊断 理7、影像学诊断 15、特殊人群抗病毒治疗推荐意见8、病理诊断 16、待
2、解决的问题9、临床诊断,指南内容,慢性HBV感染(chronic HBV infection)HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis
3、 B)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分2 000 IU/mL。临床复发(clinical relapse)病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)停止治
4、疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(drug resistance)检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变，称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。,术 语,1992年乙肝疫苗免疫接种,定量评价在中国人群中乙肝疫苗接种效果,Liu H, et al
5、. Vaccine, 2012, 30(23)： 3483-3487.,中国的肝脏疾病现状乙型病毒性肝炎,目标人数：32,670,000，,2014年全国乙肝流行病学调查,流行病学和预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象： 主要是新生儿， 其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群 高危人群：如医务人员、经常接触血液的人员、 托幼机构工作人员、接受器官移植患者、 经常接受输血或血液制品者、 免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员 男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内 注射毒品者等 无HBV感染的育龄期妇女,流行病学和预防,推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生
6、儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h内）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g CHO重组乙型肝炎疫苗（A1）推荐意见3：新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并
7、于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,流行病学和预防,实验、影像、病理和临床诊断,病原学检测：HBV-M、HBV DNA、基因型和耐药变异分析为实施精准（个体化）治疗，需要基线、治疗12周、24周定量检测乙肝病毒标志物，以预测疗效、制定个体化治疗方案预测指标： HBsAg定量测定、HBeAg定量测定（雅培、罗氏） 高敏感的HBV DNA测定：上限108 IU/ml、 下线10 20 IU/ml 抗HBc定量测定（夏宁邵教授）,肝癌诊断标志物：维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（protein induced by vi
8、tamin K absence or antagonist-，PIVKA-），又名脱羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充无创性（非侵袭性）肝纤维化和肝硬化诊断 1. APRI评分：APRI = AST/ULN100/PLT(109/L)。 成人APRI评分2分，预示患者已经发生肝硬化。 2. FIB-4 指数：FIB4=（年龄AST）（血小板ALT的平方根） 3. 瞬时弹性成像（transient elastography，TE） ： 转氨酶及胆红素均正常者：LSM12.0 kPa诊断肝硬化， LS
9、M9.0 kPa诊断进展性肝纤维化， LSM9.0 kPa排除肝硬化， LSM30岁者，建议行肝组织活 检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。 （3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史， 建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。 （4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗 （A1）。,治疗指征,HBeAg（+）慢乙肝患者治疗药物选择,推荐意见5：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者，如果治疗24周后病毒定量3
10、00copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）。推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发143-146（B1）推荐意见7：IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000 IU/mL，建议停止治疗。（B1）,HBeAg（-）慢乙肝患者治疗药物选择,推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PeglFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量300c
11、opies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。但HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长推荐意见10：IFN-a和PegIFN-a 的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2106IU/m，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后13个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）,推荐意见21：对于儿童进展期
12、肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗(A1),儿童各年龄段可使用的药物2岁 11岁： IFN、ETV或LAM12岁 17岁： IFN、ETV、TDF、 或LAM,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,慢乙肝治疗新思路,干扰素,核苷类,约8%HBsAg阴转或转换（临床治愈）,约30%-33%HBeAg血清学转换（免疫控制）,约60%应答不全,部分停药,核苷类（经治）,可停药,HBV DNA 阴转（临床控制）,HBeAg阴转或转换（免疫控制/临床转化）,HBeAg持续阳性（临床耐受）,不可停药,HBeAg下降（1000IU/mL）,干扰素或其他免疫细胞疗法,HBsAg阴转或转换（临床治愈）,停药随访,初治慢乙肝（达到抗病毒治疗标准）,谢 谢！,
