1、,肝癌的免疫治疗,单 强 肝胆外科,目录,一、 肝癌的介绍,1、肝癌的定义 肝癌(liver cancer)是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，人们日常说的肝癌指的多是原发性肝癌。原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，根据最新统计，全世界每年新发肝癌患者约六十万，居恶性肿瘤的第五位。原发性肝癌按细胞分型可分为肝细胞型肝癌、胆管细胞型肝癌及混合型肝癌。按肿瘤的形态可分为结节型、巨块型和弥漫型。,1、早期症状：肝癌从第一个癌细胞在肝脏内形成发展到患者有自觉症状，大约需要2年的时间。在此期间，患者可无任何症状或体征，仅有少数患者可出现食欲减退、上腹闷胀、腹痛、乏力等症状，还有
2、一些患者可出现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒。但在一般情况下，这些症状很难被人们所重视，因此临床上很多肝癌患者往往在发现时其病情就已经进入了中、晚期。 2、中、晚期症（1）黄疸：黄疸在肝癌晚期是比较常见的，它可能是由于肝癌病情的逐渐恶化损害了肝细胞引起的，也有可能是胆管受到癌块的压迫或者是癌组织和血块的脱落引起的。,（2）全身疾病：有些肝癌晚期患者身体会逐渐消瘦，发热、食欲不振、全身乏力、营养不灵等症状也会时不时地出现。（3）肝区剧疼：肝区在肝癌晚期会产生令患者感觉持续性的胀痛或钝痛。（4）发热：一般为低热，偶达39以上，呈持续发热、午后低热或驰张型高热。（5）转移灶症状：肿瘤转移之处有相应症状
3、，有时成为发现肝癌的初现症状。如转移至肺可引起咳嗽，咯血；胸膜转移可引起胸痛等。,1、肝癌的手术治疗 主要包括肝切除术和肝移植术（1）肝切除术包括根治性切除和姑息性切除。一般情况良好，无明显心肺肾等重要脏器器质性病变;肝功能正常，或仅有轻度损害或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到 A 级;肝储备功能基本在正常范围以内。（2）肝脏移植术：在我国对于肝癌进行肝移植手术多是作为补充治疗， 用于无法手术切除、 不能进行或微波消融和 TACE 治疗以及肝功能不能耐受的患者。,2、局部治疗 (1)局部消融治疗：是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位， 局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗
4、手段。主要包括射频消融 (RFA)、 微波消融(MWA)、 冷冻治疗、高功率超声聚焦消融(HIFU)以及无水乙醇注射治疗(PEI); (2)肝动脉介入治疗。1）不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者;2)可以手术切除， 但由于其他原因(如高龄、 严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。,3:放射治疗放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一，但在20世纪90年代以前， 由于放疗的效果较差，且对肝脏损伤较大， 因此对HCC 患者较少进行放疗。 4、生物治疗手段1） 分子靶向治疗HCC的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中多个关键性环节，是进行分
5、子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。,2）免疫治疗：在临床上多用于手术、介入等方法的辅助治疗，或不能耐受化疗以及不能手术切除的HCC患者。包括主动免疫、非特异性免疫、过继免疫和联合免疫等3）干细胞治疗：干细胞移植现已成为恶性血液病、实体瘤等疾病的根治性方法之一。近年来，已有多个学者研究报道了造血干细胞参与了肝组织的再生和修复过程。它是利用血液成分分离装置处理血液，采取存在于末梢血中的造血干细胞进行移植的手段。由于PLC化疗敏感性较低，以现有水平，行造血干细胞、骨髓移植有一定困难。,肝癌生物细胞免疫治疗在抑杀癌细胞的同时会提高免疫力，保护机体正常机能，改善患者的临床症状，对延长其生存期有非常重
6、要的作用。,1、增强机体抗肿瘤免疫。正常人体内免疫系统具有免疫监视功能，能够识别和清除突变及衰老细胞，而肿瘤细胞可以通过低免疫源性等途径逃避机体免疫监视，据此设立肿瘤疫苗，这是肿瘤发生的重要原因之一，对肿瘤病人进行主动免疫治疗，可以刺激机体重新产生抗肿瘤免疫能力。2、促进机体造血功能。恶性肿瘤病人往往伴有贫血，放疗、化疗可使机体造血功能进一步恶化。而生物治疗可作为放疗、化疗的辅助治疗方法，可有效提高机体的抗肿瘤能力，改善生存质量，延长生存时间。,3、诱导肿瘤细胞凋亡。除了细胞增殖失控和分化异常，凋亡失衡也是肿瘤发生的重要原因。而生物治疗可使对放化疗产生抗性的肿瘤细胞重新对放化疗产生敏感。4、药
7、物前体转化酶增强肿瘤细胞药物敏感。增加化疗敏感性、降低化疗毒副作用的手段之一是实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，而生物治疗使得没有感染外源的肿瘤细胞也被杀伤。,5、诱发细胞衰老。肿瘤细胞往往通过激活端粒酶，延长端粒长度，或者伴随衰老相关基因的突变，拒绝衰老，导致永生化。而生物治疗可阻止端粒酶延长，从而诱发肿瘤细胞重新衰老死亡。6、抑制肿瘤血管生成。生物治疗可以通过切断肿瘤细胞营养，“饿死”肿瘤。由于实体瘤血管形成具有共同机制，该疗法具有抗瘤广，不易产生抗药性及抗瘤效果明显等特点。,目前主要从下述方面进行肿瘤免疫治疗研究: 1) 刺激提高效应细胞活性和数量, 尤其是肿瘤特异性杀伤细胞如淋巴因子激活的杀伤
8、细胞肿瘤浸润的淋巴细胞等, 增加可溶性介质( 如淋巴因子或单核因子) 的产生, 从而直接加强宿主的抗肿瘤反应。 2) 用提纯肿瘤抗原作为瘤苗对患者进行主动免疫治疗及用单抗结合毒素等进行导向治疗。3) 利用基因工程技术进行基因治疗。4) 改变肿瘤细胞特征, 增加其免疫原性, 改变其转移模式, 使之更容易为免疫机制杀伤,1、非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗：是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能, 激活机体的抗肿瘤免疫应答, 以达到治疗肿瘤的目的。目前在肿瘤治疗中应用的有细胞因子( IL -2、IFN、TNF等)、微生物及其产物(卡介苗、短小棒 状杆菌、溶链菌( OK432)、仙台
9、病毒、酵母多糖和香菇多糖等)、维生素 K、热休克蛋白( HSP) 及一些中医药等。,2、主动免疫治疗主动免疫治疗：肿瘤的特异性主动免疫治疗( ASI) 是指利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体产生特异性免疫, 进而主动杀伤肿瘤细胞, 阻止肿瘤的生长扩散和复发以治疗肿瘤的方法。 目前用于临床的肝癌主动免疫包括 DC 疫苗、肿瘤细胞疫苗及异种重组甲胎蛋白疫苗。1）DC 疫苗 ：DC 是体内功能最强的专职抗原递呈细胞( APC) , 也是惟一能诱导初次免疫应答的 APC, 在机体抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。2）异种重组甲胎蛋白疫苗：AFP 是肝癌细胞上一种标志物, 大多数肝癌细胞都过度表达, 可作
10、为免疫治疗的潜在的靶点。,3）肿瘤细胞疫苗将自身或异体同种肝癌细胞经过物理因素( 照射、高温)、化学因素( 酶解) 以及生物因素( 病毒感染、基因转染等) 的处理, 改变或消除其致瘤性, 保留其免疫原性,免疫机体, 刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫 , 以达到治疗肝癌、预防肝癌转移和复发的目的。,3、过继免疫治疗过继性细胞免疫治疗( ACT) ：指向肝癌患者输入具有抗瘤活性的免疫细胞, 直接杀伤肿瘤或激发机体抗瘤免疫效应,从而达到治疗肝癌的目的。1)LAK 是外周血淋巴细胞在体外经过 IL -2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞, 其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无 MHC 限制性, LAK 在体外有广
11、谱的抗自体及异基因肿瘤的活性, 可直接溶解、杀伤瘤细胞。 有动物实验报道在肝癌荷瘤小鼠中有非常有效的抗肿瘤活性。,2）细胞因子诱导的杀伤细胞：CIK 为 MabCD 3 ( 抗 CD 3 单抗)、IL -1、IFN -和 IL-2培养的正常人外周血淋巴细胞。 来源于 CD 3 +CD 56 -T淋巴细胞具有广谱的抗肿瘤活性, 此类细胞其增殖效率和杀瘤活性明显高于 LAK。3）NK 和 NKT ：NK和NKT是天生的免疫细胞, 是抵抗感染和肿瘤第一道防线的关键4）TIL ：TIL 是从手术切除的肿瘤组织或转移的淋巴结中分离的一群异质性淋巴细胞群体, 经细胞因子( 如 IL -2)诱导活化。TIL
12、 是一种较 LAK 杀瘤效果好、特异性高, 而扩增时对 IL-2 的作用浓度要求更低的肿瘤杀伤细胞,4、联合治疗 联合治疗：肝癌的免疫逃避机制和对宿主免疫系统的抑制,几乎涉及机体免疫反应的所有环节。因此采用联合治疗可望产生协同作用, 改善肝癌的治疗效果成为目前临床免疫治疗的首选。 目前临床常用的方法为肝癌行局部化疗(介入治疗)时, 联合细胞因子、免疫增进剂、肿瘤疫苗或 CIK 等同时进行局部灌注; 联合免疫治疗较单一的介入治疗更有可能提高肝癌患者的远期生存率,综上, 免疫治疗是基于肿瘤表达特异性抗原或肿瘤相关抗原而实现特异性和系统性消除肿瘤。迄今为止, 几种治疗策略已在 HCC 患者中显示出性, 有些还显示出较好临床效果, 特别是应用过继性免疫治疗和针对肝癌新抗原靶点疫苗的临床实验证明, 这些方法能够影响肝癌复发和治疗后生存期。新的疫苗和多种疫苗联合治疗有望在HCC 患者免疫治疗中取得进展, 特别是在 HCC 的手术或消融治疗后, 结合免疫治疗, 可望杀灭残癌, 降低复发率, 提高远期疗效。,谢谢！,
