1、第三章 化学致癌作用,第一节 化学致癌物的分类第二节 化学致癌的机制第三节 化学致癌过程第四节 阻断化学致癌过程的途径第五节 癌基因与抑癌基因,第一节 化学致癌物的分类,一、按化学性质分类,第一节 化学致癌物的分类,二、按作用机制分类 直接致癌物 direct carcinogen 间接致癌物 indirect carcinogen 促癌物 promotor of carcinoma 遗传毒性致癌物 genotoxic carcinogen 非遗传毒性致癌物 nongenotoxic carcinogen,第一节 化学致癌物的分类,三、按确证致癌活性分类 确证的人类致癌物 动物致癌物 可疑致癌
2、物 非致癌物,第二节 化学致癌的机制,一、致癌物与生物大分子的作用,第二节 化学致癌的机制,1、DNA加合物的形成2、蛋白质加合物的形成3、DNA-蛋白质交联4、DNA-DNA交联5、癌基因激活与抑癌基因失活,一、致癌物与生物大分子的作用,第二节 化学致癌的机制,二、细胞凋亡与化学致癌 1、细胞凋亡的概念 细胞死亡方式：细胞凋亡和细胞坏死 细胞坏死：cell necrosis 是指由于某些外界因素（如:局部贫血、持续高热、物理与化学性损伤和异体生物等）的作用，造成细胞膨胀，胞膜破裂及内容物外溢，最终导致细胞崩解死亡。,第二节 化学致癌的机制,细胞凋亡：cell apoptosis 是指在一定的
3、生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程，最终细胞从群体脱离或裂解为若干凋亡小体（apoptosis bodies)而被其他细胞吞噬。,第二节 化学致癌的机制,二、细胞凋亡与化学致癌,2、细胞凋亡的基因调控 控制细胞凋亡的基因：分为促进细胞凋亡的基因和抑制细胞凋亡的基因 促进细胞凋亡的基因又叫死亡基因或自杀基因 可分为：,第二节 化学致癌的机制,增殖抑制基因：proliferation-suppressing gene 如：p53、RB、WT-1细胞调亡促进基因：apoptosis-promoting gene 如：Bax、1CE、TR
4、PM-2/SGP-2、c-rel抑制细胞凋亡的基因可分为：增殖促进基因：proliferation-promoting gene 如：c-myc、c-abl、ras、src细胞调亡抑制基因：apoptosis-suppressing gene 如：Bcl-2、E1B、LMW5-HL、c-kit、Bel-x,第二节 化学致癌的机制,3、细胞凋亡与肿瘤发生的关系 在正常情况下，细胞的增殖和死亡处于动态平衡状态。如果在某因素的作用下，细胞只有增殖而无死亡，或增殖速度太快，调亡速度太慢，就会导致细胞群体的增殖速度和调亡速度失去平衡，结果会导致肿瘤的发生。,二、细胞凋亡与化学致癌,第二节 化学致癌的机制
5、,三、化学致癌的非遗传机制 1、化学致癌物的外遗传机制： 是通过对转录与翻译改变基因的表达而起作用，而对DNA的初级序列没有影响 非遗传因子： 如免疫抑制剂、石棉、激素苯巴比妥、促癌剂,第二节 化学致癌的机制,三、化学致癌的非遗传机制,2、化学致癌外遗传机制的主要证据： 肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关 肿瘤的癌性状态有时候是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与DNA甲基化的改变有关 体外细胞转化的频率很高,第二节 化学致癌的机制,3、非遗传毒物致癌作用的途径： 直接作用：是指直接刺激细胞分裂的作用，例如某些激素类有丝分裂剂 间接作用：是指某些非遗传毒性致癌
6、物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变,三、化学致癌的非遗传机制,第二节 化学致癌的机制,4、直接作用非遗传毒性致癌物 体内许多激素都是有丝分裂剂，如调节甲状腺、肾上腺、胰腺、乳腺、性腺、卵巢、子宫和肝脏等器官的细胞增殖和功能的各种激素，它们通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂,三、化学致癌的非遗传机制,第二节 化学致癌的机制,有丝分裂剂主要通过以下途径促进有丝分裂： 与胞膜或胞质中的受体结合后，或者通过第二信使，或者直接与基因转录调节序列结合，影响生长调节基因的表达 改变DNA的甲基化水平而影响基
7、因的表达 影响表达产物的降解 激活蛋白酶C而抑制细胞间的连接通讯，使具有潜在分裂能力的转化细胞不受周围正常细胞的调节，从而获得自主增殖的环境。,第二节 化学致癌的机制,如果体内某种刺激细胞分裂的激素水平异常升高，就可能通过上述机制使其靶细胞转化成癌细胞的可能性增高 如：雄激素和雌激素 促甲状腺生成素 六氯环已烷和苯巴比妥 促癌剂巴豆油和佛波酯,第二节 化学致癌的机制,5、间接作用非遗传毒性致癌物 细胞毒性致癌剂： 四氯化碳、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯二苯二氧化物、多氟二苯、抗组织胺药美舍吡伦、过氧化氢体增殖剂等,三、化学致癌的非遗传机制,第三节 化学致癌过程,第三节 化学致癌过程,一、
8、是多因素、多基因参与的多阶段过程1、多个基因参与致癌过程 前癌基因 如ras 第12、13、16、117和146密码出现点突变 肿瘤抑制基因 与细胞凋亡有关的基因 肿瘤易感基因,第三节 化学致癌过程,一、是多因素、多基因参与的多阶段过程,2、不同器官、不同组织以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的 如：K-ras c-erbB-2 HST1 50%食管癌 INT2 15%乳腺癌 p53 AFB1,第三节 化学致癌过程,3、多种环境致癌物、致癌因子或条件协同作用 4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响 着色性干皮病 家族多发性肠道息肉 视网膜母细胞瘤,一、是多因素、多基因参与的
9、多阶段过程,第三节 化学致癌过程,二、细胞增殖与致癌过程 细胞周期： G1 S G2 M 即：DNA合成期(S期)与有丝分裂期(M期)。M期与S期之间一些生长控制点(G1，G2)，用以调节细胞大小、数目及监控细胞对细胞外环境的营养供给及生长信号的传递；G1、G2的存在保证子细胞内的一些活动真正完成以后进入另一个细胞周期。这些控制点又可称细胞周期的关卡,细胞周期的基因调控,第三节 化学致癌过程,二、细胞增殖与致癌过程 细胞增殖(CP)可通过多种途径影响致癌过程，从启动、促癌、发展以及转移各个过程，往往都有CP参与。,第三节 化学致癌过程,三、细胞凋亡与致癌过程 细胞凋亡调控的失调亦是导致肿瘤形成
10、的一个重要条件，细胞恶性转化是由于细胞增殖与/或细胞凋亡调控功能失调所致。,第三节 化学致癌过程,四、DNA修复与致癌过程 损伤突变模式 损伤修复突变模式,第四节 阻断化学致癌过程的途径,一、控制致癌物的接触 吸烟与肺癌 吸烟与口腔癌、食道癌、膀胱肿瘤和胰腺癌,第四节 阻断化学致癌过程的途径,二、高危人群的检出与保护 二个难点： 高危人群如何确定 确定的高危人群如何保护,第四节 阻断化学致癌过程的途径,有下列情况者，有可能属于高危人群： 常染色体显性遗传肿瘤家族成员 常有高度肿瘤好发倾向的疾病 有某些染色体异常的个体 I相酶活性特别高或II相酶活性特别低 抗氧化损伤能力特别低 有修复缺陷的个体
11、 高癌家族成员 与致癌物有大量接触的个体,第四节 阻断化学致癌过程的途径,三、化学预防,第四节 阻断化学致癌过程的途径,三、化学预防 阻止摄入，降低吸收量 阻止体内生成 致癌物细胞外灭活 阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因的表达与DNA修复功能,第五节 癌基因与抑癌基因,一、癌基因 1、细胞原癌基因 某些正常的细胞基因是化学致癌的靶基因，称作原癌基因 特点：是一类调控细胞生长分化的基因组 一般处于静止状态 没有严格的种属特征和组织特异性,第五节 癌基因与抑癌基因,一、癌基因 2、原癌基因的功能与分类 细胞信号传导系统： 膜外信号分子的原癌基因 膜上的受体型原癌基因 胞浆内信号传导的原癌基因 核
12、内与转录有关的原癌基因,表 原癌基因的功能分类癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型1.生长因子类 HST 成纤维细胞生长 DNA转染 胃癌 因子家族成员 Int2 成纤维细胞生长 插入突变 乳腺癌、 因子家族成员 胃癌 KS3 成纤维细胞生长 DNA转染 卡波西肉瘤 因子家族成员 Int-1 类成纤维细胞前生 病毒插入 乳腺癌 长因子家族成员 v-sis 血小板衍生生长 猴肉瘤病毒 神经胶质 因子链 纤维肉瘤,续表 原癌基因的功能分类 癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型2.生长因子受体类 EGFR 生长因子受体 扩增 神经胶质瘤/ erbB/her 表皮生长因子受体/ 鳞状上皮癌,
13、转化生长因子a受体 成胶质细胞瘤 erbB2/neu/her-2 表皮生长因子受体 扩增 乳腺癌、卵巢癌、胃癌 v-fms 突变的集落刺激因子-1受体 肉瘤 v-kit 干细胞因子受体 肉瘤 v-ros 酪氨酸激酶Orphan 受体 肉瘤 TRK 酪氨酸激酶神经生长因子受体 重排 结肠癌 NEU 酪氨酸蛋白激酶 点突变/扩增 神经母细胞 瘤/乳腺癌 、,续表 原癌基因的功能分类 癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型 3.细胞内信号传导分子类 v-yes 酪氨酸蛋白激酶 禽Y73病毒 肉瘤 v-fes 酪氨酸蛋白激酶 禽Fujinami病毒 肉瘤 Ha-ras GTP结合/GTP酶蛋白 点突
14、变 膀胱癌等 Ki-ras GTP结合/GTP酶蛋白 点突变 直肠、肺、胰腺癌、急性粒细胞性白血病 N-ras GTP结合/GTP酶蛋白 点突变 黑色素瘤 Gsp Gas突变激活 点突变 甲状腺癌 Gip Gia突变激活 点突变 卵巢、肾上腺癌 Bcl-2 细胞膜信号传递抗凋亡因子 染色体易位 B淋巴细胞瘤 Pim-1 丝氨酸/苏氨酸激酶,通路讯号 插入突变 T淋巴细胞癌 v-raf 丝氨酸/苏氨酸激酶 逆转录病毒同源性 肉瘤,续表 原癌基因的功能分类 癌基因 蛋白产物功能 活化机制 肿瘤类型4.转录因子类（核蛋白家族）ErbA 甲状腺素受体突变体 逆转录病毒同源 成红细胞增多症v-myb 转
15、录因子，序列特异 逆转录病毒同源 成髓细胞白血病 性DNA结合蛋白N-MYK 转录因子，序列特异 基因扩增 神经母细胞瘤、 性DNA结合蛋白 小细胞肺癌v-fos 与jun形成AP-1转录因子 逆转录病毒同源 骨肉瘤v-jun 与fos形成AP-1转录因子 逆转录病毒同源 骨肉瘤v-ski 转录因子 逆转录病毒同源 癌v-rel NF-KB突变体， 逆转录病毒同源 淋巴白血病 DNA结合蛋白 v-ets 转录因子，DNA结合蛋白 逆转录病毒同源 成髓细胞白血病,第五节 癌基因与抑癌基因,一、癌基因 3、原癌基因的激活机制 原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 原
16、癌基因缺失,表 化学致癌物诱发的ras家族原癌基因的点突变 致癌物 动物 肿瘤 原癌基因 点突变 亚硝基甲脲 大鼠 乳腺癌 H-ras GA 大鼠 膀胱细胞系 K-ras GA 小鼠 胸腺瘤 N-ras GA二甲基苯并蒽 小鼠 乳头状瘤皮肤癌 H-ras AT 小鼠 肝癌 H-ras ATN-甲基-N-亚硝基胍 豚鼠 转化细胞系 N-ras AT 小鼠 乳头状瘤皮肤癌 H-ras GAN-二乙基亚硝胺 小鼠 肝腺癌 H-ras GA AT 大鼠 肝腺癌 H-ras CA AGN-羟基乙酰氨基芴 小鼠 肝癌 H-ras GAN-羟基-4-氨基偶氮苯小鼠 肝癌 H-ras GA乙烯基氨基甲酸酯 小鼠 肝癌 H-ras AT氨基甲酸乙酯 小鼠 肝癌 H-ras AT,第五节 癌基因与抑癌基因,二、抑癌基因 1、概述 2、已发现与鉴定的抑癌基因 3、几种抑癌基因简介 Rb基因 p53基因 p16基因 FHIT基因,P53,DNA damageATR/ATMP53P21 accumulationG1/S arrestP53也与G2/M arrest有关,
