1、BCLC分期及治疗策略解读,湖南省人民医院刘觉仕,内容,HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势,HCC 分期现状,分期的作用：判断预后，指导治疗1HCC分期存在困难的原因1多数HCC患者合并肝脏基础疾病主要预后预测因子未知在疾病的发展过程中，预后预测因子不断变化指南推荐HCC分期系统需要考虑2肿瘤状态肝功能一般体能状态存在多个分期系统,1. Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,治疗决策实体瘤的预后通常与肿瘤分期相关
2、1HCC患者的预后预测更加复杂1合并的肝脏基础疾病也会影响预后肿瘤分期可指导临床治疗的选择 1分期对于选择正确的治疗方式非常重要2实验设计分期对于比较不同实验组及不同研究结果是必需的1绝大多数HCC的大型研究均选用 BCLC 分期 1,1. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: http:/www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.Last accessed November
3、2010.2. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC分期的重要性,BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.,好的分期系统需要具备以下条件：简单，应用方便可重复性好应当提供可靠的疾病自然病程信息可以把患者分成不同的治疗组,HCC需要一个好的分期系统,Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC各种分期系统中的变量,肿瘤大小肿瘤数目血管侵犯淋巴结受累远处转移肝硬化ChildPugh 评分实验室变量其它 (门脉癌栓，AFP, 腹水, 等等.),Kudo M, et a
4、l. J Gastroenterol. 2003;38:207-15. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8. Dohmen K. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1227-32. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,AFP = alpha-fetoprotein.,HCC分期涉及多方面因素,患者,肿瘤,肝功能,ECOGPS,ChildPugh,TNM,BCLC3,Okuda5,CLIP7,JIS8,影响分期的因子1,2肿瘤状态肝功能一般体能状态,1. Mar
5、rero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51.2. Bruix J, et al. J Hepatol. 2001;35:421-30. 3. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38. 4. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-41. 5. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet. 1999;353:1253-7. 6. Leung TW, et al. Cancer. 2002;94:1760-9. 7.
6、CLIP. Hepatology. 1998;28:751-5. 8. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara; 2000.,CUPI6,GRETCH4,CLIP = Cancer Liver Italian Program; CUPI = Chinese University Prognostic Index; ECOG PS = Eastern Cooper
7、ative Oncology Group Performance Status; GRETCH = Groupe dEtude et de Traitement du Carcinome Hpatocellulaire; JIS = Japan Integrated Staging; TNM = tumor-node-metastasis.,小结,因为存在肝脏基础疾病， HCC的分期较复杂1影响分期的因素包括肿瘤状态, 肝功能, 一般体能状态, 和治疗的疗效2HCC的分期系统包括 TNM, Okuda, JIS, CLIP, 和BCLC分期等2,Llovet JM. J Gastroenter
8、ol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,内容,HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势,BCLC分期及治疗策略的发展,1999年巴塞罗那(BCLC)肝癌小组首次提出BCLC HCC分期系统，这种系统的引入有助于评估患者的患病情况，提供准确治疗方案和预测患者预后，后经美国肝脏疾病研究协会在2005年进行修改2011年BCLC HCC分期和治疗策略(2010修订版)已发布，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围比较公认而广
9、泛采用2012年BCLC细分后B1-B4亚分期系统及对应治疗策略发布,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):61-74.,BCLC分期及治疗策略（1999年）,A-B期 ： 所有的条件都满足 C期： 满足以下任一条件，PS1-2或者血管侵犯/肝外转移D期： 满足以下任一条件，PS3-4或者Okuda 分期为III期， 或者childC,Semin Liver Dis. 1999;19:32938.,BCLC分期及治疗策略（1999年）,Semin Liver Dis. 1999;19:32938.,早期HCC切除术后独立预后因子的确定
10、,77例行手术切除的伴有肝硬化早期HCC患者，预后因子的多因素分析,*表现为食管静脉曲张，脾大且血小板计数小于100/mm3,或者HVPG10mmHg,Hepatology 1998;28:340ASemin Liver Dis. 1999;19:32938,早期HCC行手术切除的预后分层,预后好 ：无门脉高压，胆红素正常，5年生存率74%预后中等：有门脉高压，胆红素正常，5年生存率50%预后差：有门脉高压，胆红素升高，5年生存率25%,早期HCC行OLT的生存率,符合米兰标准*的肝移植术后，5年生存率达75%,Hepatology 1998;27：1572-1577,早期HCC行PEI治疗的
11、生存率,PEI治疗的100例HCC患者（单个肿瘤） ，1年，3年，5年的生存率分别为87%，50%和27%3肿瘤大小是肿瘤反应的最佳预测因子1，2 当肿瘤小于3cm时， PEI治疗后完全缓解率可达80-90%肿瘤大于3cm或者多个肿瘤， PEI完全缓解率明显下降，复发风险增加其它消融治疗方式缺乏研究证据4,1.Hepatology1992;16:353-3572.Cancer1996;77:1792-17963.Hepatology 1998;28:340A4.Semin Liver Dis. 1999;19:3,不可手术切除HCC独立预后因子的确定,102例未治疗的不可手术HCC患者预后因子
12、的多变量分析,Hepatology1999;29:62-67,102例未治疗的不可手术切除HCC患者的生存率及预后分层,Hepatology1999;29:62-67,终末期HCC的预后,终末期HCC的重要预后因子是PS评分及Okuda分期PS评分为3-4分及Okuda III期的患者被认为是终末期，预后非常差终末期患者不纳入随机对照研究， 不能从新药研究中得到生存获益,Semin Liver Dis. 1999;19:32938.,1999年版BCLC分期及治疗策略的特点,BCLC分期建立在几个队列研究和随机对照研究的基础上由几个研究得出的独立预后因子组成的分期系统，综合了肿瘤大小、数目及侵
13、犯， Okuda分期和Child-pugh分级把HCC分为四期，不单是肿瘤的分期，还提供了不同患者的治疗选择早期（BCLC A期）患者根据是否存在门脉高压和胆红素是否升高细分为A1-A4,BCLC分期系统与治疗策略（2005年）,.,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年版BCLC分期的变化,不再 考虑Okuda分期增加极早期 （ BCLC 0 期 ）取消早期（ BCLC A）的亚分期，但仍然根据肿瘤大小、数目及相关疾病等因素推荐不同根治疗法早期根治治疗方法增加RFATACE成为中期（BCLC B）HCC的首选治疗方式晚期（ BCLC C）HCC建议
14、参加新药的II期研究或者随机对照研究,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年BCLC分期更新的循证医学证据,对于单个肿瘤小于2cm且肝功能为child-pugh A的患者，行手术切除治愈的可能性非常高， 5年生存率理论上达100%1 因此，增加了极早期的分期早期增加RFA治疗选择是基于： -肿瘤小于2cm时， RFA与PEI的疗效相似2，3 -肿瘤大于2cm时，RFA的疗效优于PEI， 随机对照研究显示RFA的疾病控制率更高，进而改善生存2，3，4，5TACE治疗不可手术切除HCC的Meta分析显示TACE可以改善不可手术患者的2年生存率6,1.He
15、patology. 2005 Nov;42(5):1208-36.2. Radiology 1999; 210(3):655-661.3. Radiology 2003; 228(1):235-240.4. Gastroenterology 2004; 127(6):1714-17235. Gastroenterology 2005;129(1):122-130.6. Hepatology 2003;37:42942,TACE 治疗不可手术切除HCC的Meta分析,24,0.010.10.51210100,*P value refer to cumulative meta-analysis o
16、f five studies.Llovet JM et al. Hepatology 2003;37:42942.,OR=0.53 95% CI, 0.320.89; p=0.017*Heterogeneity p=0.14,Lin et al, 1988 63GRETCH, 1995 96Bruix et al, 1998 80Pelletier et al, 1998 73Overall503,Favours treatment Favours control,研究 患者数目 Odds ratio (95% CI) 2年生存率,Lo et al, 2002 79Llovet et al,
17、2002112,2003年一项纳入6项随机对照研究，共503例患者的meta分析结果显示：TACE较对症支持治疗可改善患者2年生存率。基于此研究，TACE成为中期HCC的首选治疗,BCLC分期系统与治疗策略（2010）,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.,2010年BCL
18、C分期的变化及循证医学证据,最主要的变化： 索拉非尼成为晚期（BCLC C）期HCC的标准治疗循证医学证据： Sharp和Orential 研究,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,索拉非尼治疗晚期HCC的大型临床研究研究,SHARP研究1,索拉非尼治疗晚期HCC的全球III期随机、安慰剂对照临床试验,索拉非尼治疗晚期HCC的亚太地区III期随机、安慰剂对照临床试验,Oriental研究2,Oriental 研究的患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国1. N Engl J Med 2008;359:378-9
19、0.2. Lancet Oncol 2009;10(1):25-34.,1:1 随机化(n=602),索拉非尼400mg bid(n=299),安慰剂(n=303),入组标准晚期HCC（BCLC B&C）ChildPugh A ECOG PS 02无系统治疗史分层 地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有/无),主要终点总生存期 至症状进展时间次要终点至疾病进展时间疾病控制率安全性,ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,全球I
20、II期SHARP研究循证级别 1A,总生存时间OS显著延长,*有统计学意义的OBrienFleming检验水准界值为 P=0.0077；CI =可信区间,总体生存率,时间（周）,1.000.750.500.250,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80,风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058*,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,2:1 随机化(n=226),索拉非尼400mg bid(n=150),安慰剂(n=76),入组标准晚期HCC（BCLC B&C）ChildP
21、ugh A ECOG PS 02无系统治疗史分层 地域 ECOG PS (0 vs 12) MVI/EHS (有/无),疗效评价终点总生存期 至症状进展时间至疾病进展时间疾病控制率安全性,ECOG PS = 东部肿瘤协作组体能状态评分MVI =大血管侵润 EHS = 肝外转移,亚太III期Oriental研究循证级别 1A,患者来自亚太地区23个中心：中国大陆（占2/3）、台湾、韩国,Cheng AL, et al. Lacnet Oncoligy. 2009;10:25-34,总生存时间OS显著延长,Cheng A, et al. Presented at ASCO Annual Meeti
22、ng; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL,索拉非尼显著延长OS及TTP,两个研究结果的高度一致性，验证了索拉非尼疗效的可重复性和可靠性,基于两个大型循证医学研究结果索拉非尼已成为晚期肝癌治疗的标准药物,B1-B4亚分期及对应治疗策略（2012）,* 伴有严重/难治性腹水和/或黄疸* 条件是处在up to 7标准内且ECOG PS=0*Up to 7 标准：瘤体数+最大瘤体直径7，可用于识别肝移植后生存较好患者,34,Bolondi L, et al. Semin Liver Dis 2012;32:348359,6项TACE研究：获益程度不同,EASL指南推荐肝
23、癌中期患者接受TACE治疗的研究依据1：,1. Llovet JM, et al. Hepatology. 2003;37:429442.2. Bruix J, Sherman M, et al. Hepatology. 2011;53(3):10201022. 3. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35(5):11641171.,OR=0.53 95% CI, 0.320.89; P=0.017a不一致性 P=0.14,aP值代表5个研究的累加荟萃分析,各试验患者人群、结局评估方法以及TACE方案有许多不一致！本荟萃分析中只有两个研究明确显示TACE（研究中为c
24、TACE）的生存获益,35,6项研究的入选标准不同,差异不显著,差异不显著,差异不显著,差异显著（p=0.002）,TACE与保守治疗组间差异显著（p=0.009）,差异不显著,36,BCLC B期患者是一个临床特征混杂的人群,B期限定了： 无肝外转移(EHS)1ECOG PS：02无大血管侵犯2但在下面几个方面没有明确限定3：肿瘤负荷(病灶大小/数量)24肝功能(ChildPugh A或B)24肝癌的病因3,4 BCLC B期患者特征的异质性对患者的预后和治疗均有影响，所以EASLEORTC 指南建议将BCLC B期进一步细分5,1. Forner A, et al. Semin Liver
25、 Dis. 2010;30:6174.2. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010.3. Raoul JL, et al. Cancer Treat Rev. 2011;37:21220.4. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698711.5. EASLEORTC. J Hepatology. 2012;56:90843.,37,小结,BCLC分期及治疗策略随着循证医学证据的增加不断更新 早期患者可从根治性治疗中获益 中期患者的首选治疗方式是TACE 索拉非尼是晚期患者的标准治疗随着研究的进展，BC
26、LC分期及治疗策略进一步细分具有重要意义，需要更多前瞻性研究验证,内容,HCC分期现状BCLC分期及治疗策略的发展BCLC分期及治疗策略的优势,Cillo U, et al. J Hepatol. 2006;44:723-31.,BCLC分期的前瞻性验证,这项来自意大利的研究显示 ：与其它分期比较， BCLC分期判断预后分层更准确,在195 例HCC 患者中评估BCLC分期,外部验证BCLC分期及与其它分期系统的比较 1,在该美国人群中，与其它分期比较， BCLC分期是最佳的预后分层 方法2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44:630-2. 2. Marrero
27、 JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,LR = likelihood ratio.,Approval code: G.SM.ON.12.2011.0348,41,在手术切除患者中，BCLC分期 显示了最佳预测生存的能力2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44;630-2. 2. Vitale A, et al. Transplant Proc. 2009;41:1260-3.,外部验证BCLC分期及与其它分期系统的比较 1,手术切除患者中，各种HCC分期系统预测预后的能力 (n = 400),NS = not significant.,多个指南均推荐BCLC分期,小结,BCLC分期被美国、意大利等国的研究证实其鉴别预后的能力最佳BCLC分期被广泛接受被并多个国际指南推荐,总结,HCC存在多个分期系统BCLC分期及治疗策略随着循证医学证据的增加不断更新最新版BCLC分期及治疗策略推荐索拉非尼为晚期肝癌的标准治疗BCLC分期及治疗策略被多个国际指南推荐,BCLC分期解读小结,谢谢！,
