1、慢性丙肝SOC治疗的疗效与安全性分析,亚太地区丙肝的感染率1,2,Sievert W, et al. Liver Int. 2011;31 Suppl 2:61-80.Baatarkhuu O, et al. Liver Int. 2008;28(10):1389-95.,全球丙肝感染率,Sy T, et al. Int J Med Sci. 2006;3:41-46.Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.,World Health Organization (WHO) estimates that 180 million people
2、are infected with hepatitis C worldwide2,估算的各地区丙肝感染情况1,全球丙肝治疗的不断进步（HCV-1型）,SVR rate (%),IFN, interferon; RBV, ribavirin; BOC, boceprevir; Tx, treatment.,McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492.Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965Lindsa
3、y KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982,McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593Kwo PY, et al. Lancet. 2010;376:705-716Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.,临床研究中：基因1型亚洲人群疗效好于白人,Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 140:
4、 346; Kuboki M, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 645; Lee HJ, et al. Korean J Hepatol 2008; 14: 46; Yu ML, et al. Hepatology 2008; 47: 1884; Chen W, et al. Chin J Hepatol 2010; 18: 585,5,高加索白人,亚洲人,SVR（%）,Yu ML et al4 2008,Lee HJ et al32008,Kuboki M et al2 2007,Hadziyannis SJ et al1 2004,Chen
5、 W et al5 2010,丙肝指南中的SOC,Ghany MG, et al. Hepatology. 2011Craxi A, et al. J Hepatol. 2011Omata M, et al. Hepatol Int. 2012,IDEAL研究: 3期, 随机, 平行 ，118 个中心,n=1016佩乐能1.0g/kg/wk+利巴韦林800-1400mg/d x 48 周,n=1035PEG-IFN alfa-2a 180g/wk+RBV1000-1200mg/d x 48 周,随访24 周,筛查,2 4 12 24 48 4 12 24,*HCV RNA 评估,周*,n=10
6、19佩乐能1.5g/kg/wk+利巴韦林800-1400mg/d x 48 周,McHutchion JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.,IDEAL 研究: PegIFN Alfa-2b (佩乐能）或Alfa-2a 与利巴韦林治疗丙肝,随访24 周,随访24 周,38.0%,39.8%,40.9%,P = 0.2,P = 0.57,PEG IFN-2b（佩乐能）1.0g/(kgw) + RBV(n=1016),PEG IFN-2b（佩乐能）1.5g/(kgw) + RBV(n=1019),PEG IFN-2a180g/(kgw) + RBV(n
7、=1035),SVR (%),386/1016,406/1019,423/1035,McHutchion JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.,持续病毒学应答率类似,IDEAL 研究: PegIFN Alfa-2b（佩乐能）或Alfa-2a 与利巴韦林治疗丙肝,在目前和不久的将来，聚乙二醇干扰素/利巴韦林（ PegIFN/RBV ）仍然是治疗丙肝的主要方法,PegIFN/RBV: Pegylated Interferon- & Ribavirin,PegIFN/RBV疗法相关的不良反应,使用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的患者一般都会出现不良反应1
8、而不良反应是患者拒绝或者中止治疗的主要原因1在试验记录中，中止治疗中10%-14%是由不良反应引起的2,3最常见的临床不良反应有：流感样症状 (疲乏、头痛、发热、寒颤): 50%,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,丙肝Peg-IFN-/RBV疗法主要影响的器官系统及可能发生的不良反应,Adapted from Sulkowski MS, et al. Na
9、t Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,出现以下不良反应时，可能需要中止使用Peg-IFN-/RBV 治疗,贫血,嗜中性粒细胞减少症,血小板减少症,严重的皮肤病,抑郁症,出血性或缺血性结肠炎,胰腺炎,肝脏酶活性升高,自身免疫性肝炎,甲状腺功能亢进,罕见的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎,结节病,间质性肺炎,渐进性眼疾病,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,积极应对可能出现的限制治疗的不良反应提高患
10、者在治疗中的生活质量提高治疗的依从性和有效性要识别治疗过程中通常出现的不良反应，并采取相应的应对策略；要警惕治疗过程中可能出现的罕见、严重的不良反应。,用以改善丙肝的治疗效果的治疗中的紧急不良反应的处理,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,流感样症状和疲乏 Peg-IFN-/RBV疗法中流感样症状和疲乏的发生和严重程度随治疗时间的变化情况,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepa
11、tol. 2011 Apr;8(4):212-23;,第1次注射时可能的流感样症状:发热 20-30%头痛 40-50%肌肉痛 20-30%通常有自限性，23次注射后出现快速耐受使用非甾体抗炎药或扑热息痛可以有效地预防或治疗此不良反应,流感样症状,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,是丙肝Peg-IFN-/RBV治疗中最常见的不良反应发生率 60-90%降低生活质量，造成治疗中止疲乏的原因是多方面的：治疗引起的神经精神系统反应，如抑郁治疗引起的医学反应，如贫
12、血和/或甲亢,疲乏,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,IDEAL研究主要不良事件发生率,2.McHutchion JG,et al.N Engl J Med.2009;361:580-593.,本文献中涉及的1.5ug/kg剂量并非SFDA批准佩乐能说明书中的剂量,1,McHutchion JG,et al.N Engl J Med.2009;361:580-593;2,陈灏珠主编.实用内科学.人民卫生出版社2005年5月第12版第49次印刷.2339-2
13、396; 3,2004中国丙型肝炎防治指南，中华肝脏病杂志2004年4月第12卷第4期.,*p=0.02,佩乐能1.0联合治疗组与PEG IFN -2a联合治疗组相比;*P=0.001,佩乐能1.5联合治疗组与PEG IFN -2a联合治疗组相比,本文献中涉及的1.5ug/kg剂量并非SFDA批准佩乐能说明书中的剂量,干扰素治疗过程中:中性粒细胞绝对数=0.75109/L，血小板50 109/L，应降低用药剂量中性粒细胞绝对数=0.5109/L，血小板30 109/L，则应停药,贫血和嗜中性粒细胞减少症,贫血 (Hb 12 g/dL): 30%1,2在6-8 周达到最低严重贫血 (Hb 10
14、g/dL): 9% 15% 中性粒细胞减少 (ANC 1500/mm3): 18% 20%1,2 严重中性粒细胞减少* (ANC 500/mm3): 4%少有严重的感染发生，很少需要使用粒细胞集落刺激因子3化验结果异常是丙肝治疗中减少剂量的最常见的原因,Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965.Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Soza A, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279.Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroen
15、terol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23,Time course of onset and changes in relative severity of Peg-IFN- and ribavirin treatment-related hematologic disorders4,*:治疗中止.:改变剂量.,19,体重影响的贫血分级2,3和4 2-4级贫血(2级= 血红蛋白8.0-9.5 g/dL; 3级 =血红蛋白6.5-8.0 g/dL; 4级 = 血红蛋白6.5 g/dL),PEG IFN -2a,PEG IFN -2b佩乐能 (1.0),PEG IFN
16、-2b佩乐能 (1.5),基线体重, kg,Probability/Proportion,Poordad F,Brau N et al. Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November 4, 2008, San Francisco.,PEG-IFN alfa-2b(佩乐能） + RBV两治疗组贫血发生率随体重降低轻度升高PEG-IFN alfa-2a（佩乐能） + RBV治疗组在体重9
17、0kg患者中贫血率显著升高PEG-IFN alfa-2b（佩乐能） + RBV两治疗组在体重70kg中出现差异,Peg-IFN-/RBV治疗相关贫血的处理方法,Anemia,当血红蛋白降到100 g/l，Peg-IFN-2a 剂量不变，RBV 从1,000/1,200mg/天降到600mg/天,Peg-IFN-2b（佩乐能）剂量不变，推荐:第一步: RBV 剂量减少 200mg 400mg第二步: 如果需要，可使RBV剂量再减少 200mg第三步: 如果血红蛋白降低至 85 g/l，中止使用RBV,其他选择: 患者刚出现贫血时使用促红细胞生成素可能有效，可防止治疗中止。,Adapted fro
18、m Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, Jia J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol advance online publication 8 March 2011; doi:10.1038/nrgastro.2011.21,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,P0.001,P0.001,P0.001,Poordad F,Brau N et al. Presented at the
19、59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November 4, 2008, San Francisco.,1.35,1.30,1.25,1.20,1.15,1.10,1.05,1.00,平均低值-患者治疗的血液学评估,中性粒细胞计数，109/L(SD),IDEAL研究: 血液系统安全性数据中性粒细胞计数,当中性粒细胞计数0.5109/L时需中断治疗,发生率 %,Poordad F,Brau N et al. Presented
20、at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November 4, 2008, San Francisco.,IDEAL研究：中性粒细胞减少导致中断治疗的比例中性粒细胞计数,体重影响的中性粒细胞减少3级和4级,PEG IFN -2a,PEG IFN -2b (1.0),PEG IFN -2b (1.5),Baseline weight, kg,Probability/Proportion,倾斜度的成对比较: PEG-I
21、FN alfa-2a + RBV versus PEG-IFN alfa-2b 1.0 g/kg/周 + RBV有显著性差异(P = 0.003) PEG-IFN alfa-2a + RBV versus PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg/周 + RBV无显著性差异(P = 0.141) PEG-IFN alfa-2b 1.5 g/kg/wk + RBV versus PEG-IFN alfa-2b 1.0 g/kg/周 + RBV无显著性差异(P = 0.109),Poordad F,Brau N et al. Presented at the 59th Annual Mee
22、ting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November 4, 2008, San Francisco.,24,P0.001,P0.001,P0.001,Poordad F,Brau N et al. Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November
23、4, 2008, San Francisco.,血小板计数，109/L(SD),平均低值-患者治疗的血液学评估,IDEAL研究:佩乐能在血液学安全性方面优于PEG-INF-2a血小板计数,Peg-IFN-/RBV治疗相关的嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症的处理方法,NeutropeniaThrombocytopenia,Peg-IFN的推荐剂量:第一步: 当ANC 0.75 PMNs x 109/l 且血小板计数 50 x 109/l时，降低剂量第二步: 当 ANC 0.5 PMNs x 109/l 且血小板计数 25 x 109/l时，中止使用,在常规用于临床前，使用刺激因子尚需更多的研究,
24、一些专家推荐：当 ANC 0.5 PMNs x 109/l 且血小板计数 25 x 109/l时， 继续减少Peg-IFN剂量，而非中止使用,ANC, 嗜中性粒细胞绝对计数; PMN, 分叶核白细胞; RBV, 利巴韦林,Adapted from Sulkowski MS, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Apr;8(4):212-23;,Peg-IFN-/RBV疗法中抑郁症状的发生和严重程度随着治疗时间的变化情况,Adapted from Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, Jia J, et al. N
25、at Rev Gastroenterol Hepatol advance online publication 8 March 2011; doi:10.1038/nrgastro.2011.21,神经精神系统不良反应：抑郁症状,神经精神系统不良反应,Adapted from Sulkowski MS, Cooper C, Hunyady B, Jia J, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol advance online publication 8 March 2011; doi:10.1038/nrgastro.2011.21,5-羟色胺能的抗抑郁药对
26、抑郁症特有的症状十分有效对植物性神经系统的症状效果差;与含有儿茶酚胺功能的药物，如SNRI,联合使用时效果可能更好。在选择这类药物时，应该考虑：药物交互作用肝功能状况药物引起肝毒性和其他不良反应的可能性建议咨询和随访精神病医师,甲状腺功能异常,甲亢自身免疫并发症中最常见的发生率 34% 女性比男性多见，有家族性甲状腺疾病的患者多见不推荐常规监测甲状腺抗体，因为这些监测的阳性和阴性预测值均较低治疗前、后应常规监测甲状腺功能（促甲状腺激素）多数专家推荐继续Peg-IFN 治疗并接受甲状腺素替代治疗若无甲状腺抗体的出现，长期预后良好,28,Sulkowski MS et a.Nat Rev Gast
27、roenterol Hepatol. 2011;8(4):212-23.,甲减可能最初表现为非自身免疫性甲状腺炎，随后表现为甲低，然后有些患者可自愈。甲状腺功能在治疗前和治疗过程中应常规监测（TSH，三个月一次）如果TSH升高，检测甲状腺素和甲状腺抗体有甲亢症状的自身免疫性甲状腺炎（如桥本甲状腺炎）通常需要-阻滞剂治疗Graves 病罕见通常需要停止Peg-IFN和ribavirin 治疗，内分泌科医生会诊,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝是各大指南推荐的首选治疗方案聚乙二醇干扰素-2b（佩乐能）联合利巴韦林可以使40% 的患者达到SVR聚乙二醇干扰素-2b（佩乐能）具有更好的血液学安全
28、性： -应用PegIFN -2b/RBV比PegIFN -2a/RBV 发生更少的 中性粒细胞减少症及血小板减少症, 特别是低体重者2 -依据体重调整剂量的佩乐能具有更少的血液学不良反应2,结 论,McHutchion JG,et al. N Engl J Med 2009;361:580-593Poordad F,Brau N et al. Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008).October 31-November 4, 2008, San Francisco.,
