1、解读 人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版)奥司他韦的合理使用,东莞市人民医院 张平,前言,人感染H7N9禽流感是由H7N9禽流感病毒引起的急性呼吸道感染性疾病，其中重症肺炎病例常可合并急性呼吸窘迫综合征、感染性休克，甚至多器官功能衰竭。早发现、早报告、早诊断、早治疗，加强重症病例救治，注意中西医并重，是有效防控、提高治愈率、降低病死率的关键,H7N9是禽流感的一种亚型,禽流感病毒属正粘病毒科甲型流感病毒属.甲型流感病毒颗粒外膜由两型表面糖蛋白覆盖，一型为膜血凝集素（H），一型为神经氨酸酶（N），H分16个亚型，N分9个亚型。因此，H7N9是禽流感的一种亚型。所有人类的流感病毒都可以引起
2、禽类流感，但不是所有的禽流感病毒都可以引起人类流感。,一、病毒特点,禽流感病毒普遍对热敏感，对低温抵抗力较强，65加热30分钟或煮沸（100）2分钟以上可灭活。病毒在较低温度下可存活1周，在4水中或有甘油存在的情况下可保存活力1年。,二、流行病学,传染源:目前已经在禽类及其分泌物或排泄物以及活禽市场环境标本中检测和分离到H7N9禽流感病毒，与人感染H7N9禽流感病毒高度同源。传染源可能为携带H7N9禽流感病毒的禽类。大部分为散发病例，有个别家庭聚集发病现象，但尚无持续人际间传播的证据。传播途径:可经呼吸道传播或密切接触感染禽类的分泌物或排泄物而获得感染；或通过接触病毒污染的环境传播至人；不排除
3、有限的非持续的人传人。高危人群：在发病前1周内接触过禽类或者到过活禽市场者，特别是老年人。,三、发病机制和病理,H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸-2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸-2,6型受体（人流感病毒受体），较H5N1禽流感病毒更易与人上呼吸道上皮细胞（唾液酸-2,6型受体为主）结合，相对于季节性流感病毒更容易感染人的下呼吸道上皮细胞（唾液酸-2,3型受体为主）。H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子风暴，导致全身炎症反应，可出现ARDS、休克及多脏器功能衰竭。个别重症病例下呼吸道病毒可持续阳性至病程的3周以上。,四、临床表现,潜伏期: 根据流感的潜伏期及现有人感染H7N
4、9禽流感病例的调查结果，潜伏期一般为34天。患者一般表现为流感样症状，如发热、咳嗽、少痰，可伴有头痛、肌肉酸痛、腹泻等全身症状。重症患者病情发展迅速，多在发病37天出现重症肺炎，体温大多持续在39以上，出现呼吸困难，可伴有咯血痰。常快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、感染性休克，甚至多器官功能障碍，部分患者可出现胸腔积液等表现,五、实验室检查,血常规：WBC一般不高或,重症患者多有:WBC LYM Plt生化:CK、LDH、ALT、AST，CRP、肌红蛋白抗病毒治疗之前必须采集呼吸道标本送检（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、呼吸道分泌物、气管吸出物）。气管深部咳痰或气管吸出物检测阳性率高于上呼吸道
5、标本。有病原学检测条件的医疗机构应尽快检测，无病原学检测条件的医疗机构应留取标本送指定机构检测。（1）H7N9核酸检测：对可疑患者呼吸道标本采用realtime PCR（或普通RT-PCR）检测H7N9禽流感病毒核酸，在人感染H7N9禽流感病毒病例早期识别中宜首选核酸检测。对重症病例应定期行呼吸道分泌物核酸检测，直至阴转。有人工气道者优先采集气道内吸取物（ETA）。,（2）甲型流感病毒抗原检测。呼吸道标本甲型流感病毒抗原快速检测阳性。仅适用于没有核酸检测条件的医疗机构作为初筛实验。（3）病毒分离。从患者呼吸道标本中分离H7N9禽流感病毒。（4）动态检测急性期和恢复期双份血清H7N9禽流感病毒特
6、异性抗体水平呈4倍或以上升高。,胸部影像学检查,发生肺炎的患者肺内出现片状阴影。重症患者病变进展迅速，常呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液。发生ARDS时，病变分布广泛。（一）病变早期。在发病2天，多为小片状影，呈单发或多发。以磨玻璃密度影为主，可合并肺实变影像。片状影分布在双侧肺或主要位于一侧肺。（二）重症肺炎。胸部影像学表现符合下列之一时， 提示严重：1片状影像范围超过3个肺野。2病变进展迅速，12日内肺内病变增加50%以上。对于重症患者，根据临床要求每12天行胸片检查。,胸部影像学检查,（三）急性呼吸窘迫综合征：当胸部影像检查出现下列表现，提示发生ARDS。1重症肺炎的患
7、者可能发生ARDS，尤其病变范围占整个肺野的60%以上，或肺内实变影所占比例增大的患者。2胸片表现为“白肺，是ARDS的典型征象。3常规体位CT检查显示，位于肺部背侧的病变主要为实变影，腹侧为磨玻璃密度影。此为典型的ARDS表现。CT优于胸片。（四）其他影像表现。可具有少量胸腔积液和肺间质增厚，可出现继发的纵隔气肿、肺气肿和肺炎等。,病例分享,病例分享,病例分享,病例分享,病例分享,病例分享,六、诊断与鉴别诊断,（一）诊断。根据流行病学接触史、临床表现及实验室检查结果，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。在流行病学史不详的情况下，根据临床表现、辅助检查和实验室检测结果，特别是从患者呼吸道分泌物标
8、本中分离出H7N9禽流感病毒，或H7N9禽流感病毒核酸检测阳性，或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高，可作出人感染H7N9禽流感的诊断。1.流行病学史。发病前1周内接触禽类及其分泌物、排泄物或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有流行病学联系。,1.流行病学史。发病前1周内接触禽类及其分泌物、排泄物或者到过活禽市场，或者与人感染H7N9禽流感病例有流行病学联系2.诊断标准。（1）疑似病例：符合上述临床表现，甲型流感病毒抗原阳性，或有流行病学史。（2）确诊病例：符合上述临床表现，或有流行病学接触史，并且呼吸道分泌物标本中分离出H7N9禽流感病毒或H7N9禽
9、流感病毒核酸检测阳性或动态检测双份血清H7N9禽流感病毒特异性抗体水平呈4倍或以上升高。,（3）重症病例,符合下列任一条标准，即诊断为重症病例：1.X线胸片显示为多叶病变或48小时内病灶进展50% ；2.呼吸困难，呼吸频率24次/分；3.严重低氧血症，吸氧流量在35升/分条件下，患者SpO292%；4.出现休克、ARDS或MODS（多器官功能障碍综合征）。,易发展为重症的危险因素包括,1.年龄60岁；2.合并严重基础病或特殊临床情况，如心脏或肺部基础疾病、高血压、糖尿病、肥胖、肿瘤，免疫抑制状态、孕妇等；3.发病后持续高热（T39）3天及3天以上；4.淋巴细胞计数持续降低；5.CRP、LDH及
10、CK持续增高；6.胸部影像学提示肺炎。出现以上任一条情况的患者，可能进展为重症病例或出现死亡，应当高度重视。,鉴别诊断,。应注意与人感染高致病性H5N1禽流感等其他禽流感、季节性流感（含甲型H1N1流感）、细菌性肺炎、传染性非典型肺炎（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）、腺病毒肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎等疾病进行鉴别诊断。鉴别诊断主要依靠病原学检查。,图1、有疫情地区人感染H7N9禽流感早期识别流程图,发热病例,血常规,白细胞增高,白细胞正常或降低,病原学检查,阴性,阳性,无下呼吸道感染表现,有下呼吸道感染表现,临床观察,抗H7N9禽流感病毒治疗,七、治疗,（一）隔离治疗。对疑似病例和确
11、诊病例应尽早隔离治疗（二）对症治疗。可吸氧，根据缺氧程度可采用鼻导管、开放面罩及储氧面罩进行氧疗。高热者可进行物理降温，或应用解热药物。咳嗽咳痰严重者可给予复方甘草片、盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、可待因等止咳祛痰药物。（三）抗病毒治疗。应尽早应用抗流感病毒药物。1.抗病毒药物使用原则。（1）在使用抗病毒药物之前应留取呼吸道标本。（2）抗病毒药物应尽量在发病48小时内使用。,重点在以下人群中使用,人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例；甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物：A.与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人
12、员）出现流感样症状；B.聚集性流感样病例；C.1周内接触过禽类的流感样病例；D.有慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例；E.病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的流感样病例；F.其他不明原因肺炎病例。（3）对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病超过48小时也应使用。,2.神经氨酸酶抑制剂,（1）奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂量75mg每日2次，疗程57天，重症病例剂量可加倍，疗程可延长一倍以上。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15Kg者，予30mg每日2次；体重1523Kg者，予45mg每日2次；体重不足2340Kg者，予60mg每日2次；体重大
13、于40Kg者，予75mg每日2次。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。（2）帕拉米韦（Peramivir）：重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300600mg，静脉滴注，每日1次，15天，重症病例疗程可适当延长。目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。（3）扎那米韦（Zanamivir）：成人及7岁以上青少年用法：每日2次，间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。3.离子通道M2阻滞剂：目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（Rimantadine）耐药，不建议使用。,注：对于血常规检查白细胞不高或者降低的病例，
14、应当行甲型流感或H7N9禽流感病原学检测。1.具备PCR检测条件的，应行H7N9或H7核酸检测。2.不具备PCR检测条件的，可先行甲型流感病毒抗原检测。3.甲型流感或H7N9禽流感病原学检测阳性，抗病毒治疗；病原学检测虽为阴性，但临床高度怀疑的病例，仍应当行抗病毒治疗。,八、转科或出院标准（一）因基础疾病或合并症较重，需较长时间住院治疗的患者，待人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性后，可转出隔离病房进一步治疗。（二）体温正常，临床症状基本消失，呼吸道标本人感染H7N9禽流感病毒核酸检测连续2次阴性，可以出院。,重症病例的治疗 对出现呼吸功能障碍者给予吸氧及其他相应呼吸支持，发生其它并发
15、症的患者应积极采取相应治疗。（一）氧疗。患者病情出现下列情况之一，应进行氧疗：1.吸空气时，患者SpO292%；2.平卧位时，患者呼吸频率增快（呼吸频率24bpm）,呼吸困难或窘迫,（二）呼吸功能支持1.机械通气：患者经氧疗（双腔鼻管或面罩吸氧，氧流量5升/分钟）2小时，SpO2仍92%，或呼吸困难、呼吸窘迫改善不明显时，应进行机械通气治疗。重症患者病情进展迅速，可较快发展为ARDS。在需要机械通气的重症病例，可参照ARDS机械通气的原则进行治疗。ARDS治疗中可发生纵膈气肿、呼吸机相关肺炎等并发症，应当引起注意。 无创正压通气：出现呼吸窘迫和（或）低氧血症、氧疗效果不佳的患者，可早期尝试使用
16、无创通气，推荐使用口鼻面罩。如果重症病例经无创通气治疗效果欠佳，需及早考虑实施有创通气。,有创正压通气。 给予患者规范无创通气治疗2小时后，出现下列情况之一，应及时改行有创正压通气； 氧合指数（OI）仍小于150 呼吸困难或窘迫改善不明显 影像学检查显示，病变进展迅速 建议对接受有创机械通气患者都应进行充分的镇痛、镇静治疗，必要时考虑应用肌松剂。鉴于部分患者较易发生气压伤，应当采用ARDS保护性通气策略，参照ARDS的治疗流程（见图2）。,图2、ARDS呼吸支持治疗,ARDS,常规治疗方法（包括挽救性治疗）,ECMO快速入选标准：PEEP15-20cmH2O,OI80mmHg和/或pH7.2（
17、呼吸性酸中毒引起），持续6小时以上。,ECMO,保护性肺通气策略可允许性高碳酸症PEEPFiO2肺复张俯卧位通气高频振荡通气,撤离机械通气,撤离ECMO,肺保护性通气策略为：小潮气量：6-8mls/kg理想体重合理选择PEEP的水平（通常用10-20cmH2O） 在上述措施不能达到满意的氧合水平（SpO292%）时，应尽快考虑应用挽救性治疗措施：肺复张：注意气压伤及对循环的影响仰卧位通气：注意通气管道的管理及安全以及体位对循环的影响高频振荡通气：对已发生气压伤患者可考虑使用高频振荡通气体外膜氧合（ECMO）。应用ECMO指征为：经过积极的机械通气治疗，包括采用挽救性治疗措施后，仍未能达到满意的
18、氧合；在PEEP15-20cmH2O条件下，OI80mmHg和/或pH7.2（呼吸性酸中毒引起），持续6小时以上。,循环支持。加强循环评估，及时发现休克患者。合理使用血管活性药物。有条件的，可进行血流动力学监测并指导治疗。在循环稳定的前提下，注意体液平衡。抗病毒治疗。争取早期应用，尽量在发病48小时内使用。重症患者，根据气道分泌物病毒核酸检测结果，可适当延长疗程，并可根据病情酌情加量，但应注意药物的不良反应。糖皮质激素。不推荐常规应用。当患者出现感染性休克经液体复苏、血管活性药物治疗无效时，可使用。,抗流感病毒药物,神经氨酸酶抑制剂：（1）奥司他韦（Oseltamivir）：成人剂量75mg每
19、日2次，重症者剂量可加倍，疗程5-7天。1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药：体重不足15Kg者，予30mg每日2次；体重15-23Kg者，予45mg每日2次；体重不足23-40Kg者，予60mg每日2次；体重大于40Kg者，予75mg每日2次。对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液（2）扎那米韦（Zanamivir）：成人及7岁以上青少年用法：每日2次间隔12小时；每次10mg（分两次吸入）。（3）帕拉米韦（Peramivir）：重症病例或无法口服者可用帕拉米韦氯化钠注射液，成人用量为300-600mg，静脉滴注，每日1次，疗程1-5天。 一种新的强效神经氨酸酶抑制剂，对新发的H7
20、N9人.目前临床应用数据有限，应严密观察不良反应。轻症病例应首选奥司他韦或扎那米韦。应根据病毒核酸检测阳性情况决定是否延长疗程。,奥司他韦达菲,达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症（主要是气管炎与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的药物之一。奥司他韦口服后经肝脏催化转化其活性代谢物奥司他韦羧酸，奥司他韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶（NA也有称作神经氨酸苷酶）的活动位点结合，因而是一种强效的高选择性的流感病毒NA抑制剂（NAIs），它主要通过干扰病毒
21、从被感染的宿主细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播,肾功能不全患者：对肌酐清除率小于30ml/min的患者建议做剂量调整肝功能不全患者，老年人不必调整剂量奥司他韦（达菲）主要的不良反应显示为消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等，此外还有中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。,甲流死亡病例中13.7%为孕妇。关于孕妇是否可以服用达菲，国产达菲说明书上是这样说的：“对
22、于妊娠妇女服用磷酸奥司他韦治疗目前尚无足够的数据，因此不可能评价磷酸奥司他韦导致胎儿畸形或胎儿毒副反应的潜在可能性。因此只有在预期利益大于潜在危险时妊娠妇女才可服用磷酸奥司他韦。”如果孕妇患上甲流，不用达菲死亡率将大大增高，得不偿失。美国疾控中心给出的意见是，虽然达菲对胎儿有没有影响还是未知，但截至目前，还没有孕妇使用达菲造成胎儿损伤的先例。并且如果孕妇感染甲流而不治疗，对胎儿损伤更大。还有一条需要注意，就是甲流的检测确诊通常需要很多天，而达菲只在甲流开始的阶段是最有效的，因此专家建议，孕妇一旦出现发热、咳嗽等甲流症状，要立即服用达菲治疗，而不要等待结果，延误病情。世卫组织认为，孕妇感染甲流后
23、，发展至重症甚至死亡的风险高于常人。,中医药治疗。早期可选择具有清热解毒、凉血活血、泻肺通腑功效的中药汤剂或中成药，推荐方剂为银翘散、白虎汤、宣白承气汤、清营汤等，推荐使用连花清瘟胶囊、蒲地蓝口服液、痰热情注射液、热毒宁注射液、血必净注射液。其他治疗 1.人工器官支持： 持续肾脏替代治疗（CRRT）：如果患者出现急性肾损伤，推荐使用CRRT，不推荐使用间歇血液透析。 2.抗菌药物的使用：本病为病毒性疾病，不应常规使用抗菌药物；但应当密切监测病情变化，一旦出现继发性细菌感染征象或存在细菌感染的高危因素，应选择抗菌药物治疗。 3.早期肠内营养，保持肠道微生态平衡。,六、预后 人感染H7N9禽流感患
24、者预后差，大约有57%的患者发展为ARDS。影响预后的因素包括高龄、合并基础疾病以及存在肥胖、肿瘤、免疫抑制状态、妊娠等临床情况等。老年和肺部有基础疾病的患者，例如肺气肿、肺间质纤维化等疾病，由于肺脏储备能力差，预后较一般人群差。,病例,男39岁，一周前有食鸡肉。6/12自觉感冒服用感冒药。8/12头痛全身肌肉酸痛乏力就诊门诊，TP37.1， WBC9.1，给与对症处理。10/12症状无改善，再次发烧就诊，抗炎对症处理。11/12以“发烧查因”收住院。TP39.1，P130次/分， BP140/85mmHg,R21次/分，双肺未闻及干湿啰音13/12 7:10出现气促胸闷转ICU，P88/49
25、mmHg,SaO285% 给予面罩吸氧，无创机械通气13/1217:30血气PaO2 55mmHg，气管插管机械通气 PEEP14mmHg-20mmHg，FIO2 80-100%,2013、12、11,2013、12、13,2013、12、14,2013、12、15,2013、12、16,2013、12、17,关于临床医生使用奥司他韦（达菲）要求,一、省卫计委领导重点强调使用要求2014年2月7日省卫计委陈元胜主任强调奥司他韦使用视频.mp4二、对符合国家人感染H7N9禽流感疫情防控方案的监测病例（即同时具备发热，腋下体温38C；具有肺炎的影像学特征；发病早期白细胞总数降低或正常或淋巴细胞分类计数减少；不能从临床或实验室角度诊断为常见病原所致的肺炎），以及疑似或确诊的病例，要尽早足量使用神经氨酸酶抑制剂。三、各类流感病人均可使用，对发热、明显流感样症状及有接触患者或禽类史者，应及时使用神经氨酸酶抑制剂。四、对高热持续2-3天、伴流感样症状且外周血白细胞降低或正常患者，可根据病情神经氨酸酶抑制剂。五、无配备奥司他韦的医疗机构，如发现符合用药指征的病人时，应及时转诊到有配备药物的医院进一步诊治。,谢谢聆听,
