1、自身免疫性疾病,第一节 概 述,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。自身免疫(autoimmunity):是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)： 因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。,一、自身免疫性疾病分类,系统性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特异性或全身性自身免疫病器官特异性自身免疫病 (o
2、rgan-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按疾病累及的系统区分,按器官特异性分为两类,结缔组织疾病 神经肌肉疾病 内分泌性疾病 消化系统疾病 泌尿系统疾病 血液系统疾病 生殖系统疾病 皮肤组织疾病 循环系统疾病,器官特异性 非器官特异性桥本甲状腺炎 扩张性心肌炎 自身免疫性溶血性贫血 系统性红斑狼疮原发性粘液水肿 恶性贫血 特发性血小板减少性紫癜 干燥综合征甲状腺机能亢进 自身免疫性胃炎 特发性粒细胞减少症 类风湿关节炎Addisino病 自身免疫性肝炎 绝经过早（少数病例） 硬皮病1型糖尿病 原发性胆汁性肝硬化 男性不育（少数病例） 多发性肌炎/皮
3、肌炎重症肌无力 原发性硬化性胆管炎 交感性眼炎 混合性结缔组织病多发性硬化症 溃疡性结肠炎 晶状体源性葡萄膜炎 系统性血管炎脱髓鞘疾病 克罗恩病 抗磷脂综合征 寻常型天疱疮 自身免疫性肾小球肾炎 肺肾出血综合征,自身免疫病的“病谱”,1.血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞2.自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍3.病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关4.反复发作和慢性迁延,二 、自身免疫性疾病的共同特征,第二节 自身免疫性疾病的免疫损伤机制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,突眼性甲状腺肿(Graves disease),1.细胞膜或膜
4、吸附成分的自身抗体引起的自身免疫性疾病 自身免疫性贫血 恶性贫血：内因子自身抗体引起；自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少性紫癜 自身免疫性中性粒细胞减少症,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,2.细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 激动型抗受体自身抗体 毒性弥漫性甲状腺肿(Graves disease):由抗TSHR的IgG自身抗体引起 阻断型抗受体自身抗体 重症肌无力（myasthenia gravis, MG），由AchR自身抗体引起; 胰岛素耐受性糖尿病,甲亢（激动型）的发病机制,甲 亢,甲状腺功能亢进症：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素分泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条
5、件下发生的一组临床综合征。Graves病（简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫病。发病情况：男女均可发病，但以中青年女性多见。男女比例为：1:4-6。目前我国女性人群患病率达2%，且有逐年增高的趋势。,甲亢的临床表现,高代谢症候群：多食、消瘦、畏热、多汗、心悸不同程度的甲状腺肿大甲亢面容：表情惊愕、眼裂增宽、眼球突出、目光炯炯手颤、颈部血管杂音等为特征严重的可出现甲亢危相、昏迷甚至危及生命,甲亢的治疗,药物治疗：抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反应。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 放射性碘治疗：破坏甲状腺组织 手术治疗生活治疗：适当休息，饮
6、食给予足够的营养和热量，包括糖、蛋白质、脂肪及B族维生素等，并注意避免精神刺激和过度疲劳，食用无碘食盐。,阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。,重症肌无力（阻断型）的发病机制,3.细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 肺出血肾炎综合征（Goodpastures syndrome）由抗基底膜型胶原自身抗体引起,肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。,4.自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病
7、 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis, SLE）针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。,二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病,突眼性甲状腺肿(Graves disease),自身反应性T细胞介导的AID 胰岛素依赖性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM） 多发性硬化（multiple sclerosis） 重症肌无力（MG）,糖 尿 病 的 分 类,型糖尿病的特征：病情重、发
8、病急、有酮症倾向年龄主要是幼年及青少年，较瘦小患者胰岛细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏常由自身免疫反应损伤而引起型糖尿病的特征：病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒对磺脲类口服降糖药有效有较强的遗传易感性,糖尿病的临床表现,典型症状：“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。型糖尿病患者三多一少症状明显。型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。 慢性并发症：大血管病变冠心病、脑血管病 小血管病变糖尿病肾病 神经系统并发症感觉异常、运动神经受累 糖尿病足足部溃疡、坏
9、疽 眼部并发症视网膜水肿、白内障等,糖尿病的诊断,血糖监测：电子血糖分析仪,空腹血糖：正常范围是 3.9-6.1 mmol/L，高于7.0 mmol/L诊断为糖尿病，6.1-7.0 mmol/L间称为空腹血糖增高 饭后两小时的血糖 ：正常餐后两小时血糖范围是 3.9-7.8 mmol/L。餐后血糖 的诊断标准是 11.1 mmol/L以上。7.8-11.1 mmol/L间称为餐后血糖增高。,糖尿病的治疗,饮食治疗运动治疗药物治疗（1）口服降糖药：磺脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂（2）胰岛素：型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快，其次分别为上臂、大腿和臀部。胰
10、腺移植和胰岛细胞移植,类风湿性关节炎,定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。 发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。,RA 患者手指关节实质性损伤,患者，女，35岁。病人于5年前，无何诱因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节也开始疼痛，时轻时重。近1年来病情逐渐加重，指关节与腕关节均变形。在病程中病人感觉周身不适，有时发热，食欲不振。考虑诊断为什么病，做何辅
11、助诊断检查？,病例分析,病人为年轻女性，病情的主要特点为手指关节与腕关节长期疼痛、有晨僵、肿胀、畸形。辅助检查：类风湿因子、血沉、X线检查X线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且有对称性、多发性、游走性疼痛的特点，恢复期关节可不遗留任何畸形。,诊断依据,病例举例,患者，女，30岁。病人于2年前无任何原因开始发热（体温37.5-38.5之间），伴疲倦，体重下降，膝关节疼痛。上述症状时而缓解，时而出现。2个月前两颊部出现红斑，病人自认为是阳光照射所致，近来面部红斑越来越明显，而来我院求诊。,免疫复合物在 SLE 患者皮下沉积,病案举例,患者女性，12岁，2005年3月
12、底发现膝关节周围的皮肤出现出血点，到当地医院就诊，发现尿中RBC+，经过治疗，时好时坏，2005年10月16日到我附属医院儿科就诊。体检：皮肤紫癜已经消失，有少许咳嗽。余正常实验室检查：尿潜血250U，镜下RBC+，补体总量正常，C3正常，C4（0.061，正常值0.16），肾功能正常，肝功能正常。免疫复合物升高。 血常规正常，类风湿因子阴性。诊断：过敏性紫癜，紫癜性肾炎,第三节 自身免疫性疾病发生的相关因素,一、抗原方面的因素,二、免疫系统方面的因素,突眼性甲状腺肿(Graves disease),5.淋巴细胞的多克隆激活 革兰阴性菌、CMVEBV、HIV均为B细胞的多克隆激活剂。6.表位扩
13、展 优势表位(dominant epitope)-是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。 隐蔽表位（cryptic epitope）-是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。 免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）。,三、遗传方面的因素,1.HLA等位基因的基因型和人类AID的易感性相关,2.与AID发生相关的其他基因补体C1q和（或）C4基因缺陷DNA酶基因缺陷CTLA-4基因缺陷,3.性别与某些AID的发生相关,自身免疫病与性激素的相关性,疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性
14、前葡萄膜炎 0.5多发性硬化症 10.0Graves病 4-5重症肌无力 1SLE 10-20I 型糖尿病 1类风关 3桥本氏甲状腺炎 4-5,第四节 自身免疫性疾病的防治原则,1.预防和控制微生物感染,分子模拟多克隆旁路激活炎症刺激协同刺激分子表达异常自身抗原改变免疫复合物形成,2.应用免疫抑制剂,环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有丝分裂,特异性TCR受体拮抗肽,3.抗炎治疗,皮质激素,水杨酸类,前列腺素抑制剂,补体拮抗剂,4.应用生物药物（应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂）,抗TNF-单克隆抗体，可溶性TNF受体-Fc融合蛋白，IL-1Ra，抗IL-6R抗体，抗CD20单克隆抗体，CTLA4-IgG1融合蛋白,5.重建抗原特异性免疫耐受,口服抗原，骨髓移植，胸腺移植人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、1型糖尿病,6.对症治疗,1型糖尿病胰岛素替代治疗自身免疫性甲状腺炎甲状腺素替代疗法,
