1、抗菌药临床应用思路 与制定科学的抗菌方案,传染病科 华山医院 张永信 抗生素研究所,预防措施,华山医院历史沿革,建立于1907年上海地区中国人自己创办的第一家医院原名“中国红十字总会医院”1965年命名为“华山医院”,2018/7/30,感染变化,G- (69.5% ) 肠杆菌科耐药产ESBLs增加 葡萄糖非发酵菌耐药增加 (绿脓、不动、产碱)G(30.5) 耐药葡(MRSA MRSE)，PISP,肠球菌混合感染多真菌增加,细菌耐药现象日趋严重,青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBL
2、s）G-杆菌 泛耐药G-杆菌,产ESBLs菌大问题,中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻2008 56.2% , 43.6%,导致问题的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类,ESBLS感染的用药,* 碳青霉烯类* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）* 头霉素类* 三、四代头孢不确切,非发酵菌是医院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,7101,9395,9725,11606,15093,34.80%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,2
3、5%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2001,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,5248,革兰阴性杆菌(株数),非发酵菌(株数),汪复，等.中国抗感染化疗杂志. 2002;3(3),非发酵菌的耐药率,非发酵菌的耐药率,卫生部已做的具体而细致的工作,2004年颁布抗菌药物临床应用指导原则（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过
4、“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台医疗机构药事管理暂行规定，处方管理办法（试行）等相关文件卫生部办公厅发布200848号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理,指导原则的基本内容,抗菌药的适应证 治疗性用药 预防性用药（内、外科）针对病原选择疗效好、安全的品种 尽早明确病原菌 依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种科学地给药 途径、剂量、次数、疗程、联合用药特殊（生理、病理状态）人群的用药落实药事管理措施,一.抗菌药物应用指征,治疗性应用,细菌性感染真菌、分枝杆菌、支原体、衣原体
5、、螺旋体、立克次体、原虫感染,内科预防用药适应证,一或二种特定菌引起的感染，可能有效一段时间内发生的感染，可能有效原发病可治愈或可缓解，可能有效 免疫缺陷者一旦出现感染征兆，相关标本培养同时经验治疗,预防用药,上海实施细则,外科预防用药,一般不用药特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）,清洁污染手术 污染手术,清洁手术针对切口感染,针对性规范用药,手术部位感染或术后全身感染,外科预防用药给药方法,中华医院感染学杂志 2000;10(2):145,我国抗菌药物应用现状,外科手术患者抗菌药物使用率(%),常见手术预防用抗菌药物表,常见手术预防用抗菌药物表,围手术期预防用
6、药,大系列的临床验证证实:术前（224小时）给药，其手术感染率为3.8术后（324小时）、术中（开始手术03小时）给药的手术感染率分别为3.3和1.4而术前2小时内给药的感染率仅为0.6反映术前2小时内给药的预防效果最好，因此作为围手术期预防用药的规范,二.针对病原选择疗效好安全品种,尽早确定致病原 规范留取标本 培养病原 测定药敏 结合临床评价 依据临床特点判断病原 参考经验疗法针对致病原制定较理想的抗菌方案科学的给药方案 剂量 途径 次数 疗程 联合用药,“理想”抗菌方案,抗菌作用独特在感染部位药物浓度足够高对患者安全,1.抗菌药最突出的特点,独特的抗菌特点 耐药革兰阳性菌 万古霉素 替考
7、拉宁 利奈唑酮、 奎奴普汀/达福普汀 产ESBL革兰阴性菌 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素 耐庆大革兰阴性菌 异帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹诺酮类 泛耐药菌（PDR） 多粘菌素,氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等胞内病原杀菌剂，抗生素后续作用(PAE),浓度依赖口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药,氟喹诺酮类药物的适应证,G菌感染肺炎球菌、化脓性链球菌感染胞内感染(某些）厌氧菌感染,适应证,泌尿生殖系感染 尿感、细菌性前列腺炎、淋病、非淋尿道炎、宫颈炎呼吸道感染 下呼吸道感染
8、链球菌急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎 CAP伤寒沙门菌感染志贺菌属肠道感染,适应证,腹腔、胆道、盆腔感染：需加甲硝唑抗厌氧菌药MSS联合用药治疗耐药结核和其他分枝杆菌感染（二线药）,氟喹诺类品种比较,G G 血浓度 不良 交互 给药 反应 作用氟哌酸诺氟+ +1.6有口氟啶酸依诺+ +3.7稍多较多口甲氟哌酸培氟+ +3.8稍多有口氟嗪酸氧氟+5.6较少少口注环丙氟哌环丙+2.6有口注,药 动 学 参 数,新氟喹诺酮,洛美沙星 Lomefloxacin广谱、口服吸收好T1/2b 7h交互作用少，光敏反应多氟罗沙星 Fleroxacin抗菌作用相当于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b 10-13h不良反
9、应较多(0.4)罗氟沙星 Rufloxacin广谱，对绿脓差T1/2b 35h,新氟喹诺酮,妥舒沙星 Tosufloxacin对G+菌(包括MRSA)厌氧菌(包括脆弱类杆)对G相当于环丙血药浓度低， T1/2b 3h司帕沙星 Sparfloxacin类似妥舒对胞内菌(军团菌、衣原体等)作用好T1/2b 18-20h光敏反应多,新 品 种,对革兰阳性球菌或厌氧菌作用突出 格帕沙星 grepafloxacin 曲伐沙星 frofafloxacin 加替沙星 gatifloxacin对链球菌、葡萄球菌及胞内病原菌作用突出 莫西沙星 moxifloxacin 吉米沙星 gemifloxacin Du6
10、859a,氟喹诺酮的作用机理,拓扑异构酶 IV(parC, parE),拓扑异构酶 II (gyrA, gyrB),莫西沙星,氟喹诺酮,喹诺酮不良反应,Van Bambeke F, et al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,替马沙星综合症temafloxacin,肝功能损害溶血反应（主） 凝血功能障碍，多脏器损害 肾功能损害,慢性传染性肺结核、耐多药结核病,据药敏结果和患者的用药史制定个体化治疗方案常以二线药物为主:对氨基水杨酸（P）、丙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、阿米卡星、氟喹诺酮类、克拉霉素、氯法齐明等。氟喹诺酮类起重要角色，方案中至少要
11、有2种敏感或患者未曾使用过的抗结核药物，强化期至少3个月，巩固期至少18个月,门诊 CDCIDSACIDS/CTSATS大环类大环类原健康者：大环类原健康者：大环类多西环素多西环素有合并症：有合并症：b-内酰胺类FQa. COPD抗生素/激素(-)b-内酰胺类大环/多西大环类FQ(单用)b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸)喹喏酮类b-内酰胺类/酶抑制剂或II-CS大环类c.吸入阿莫西林/克拉维酸大环类,CAP经验治疗推荐方案,CAP,CAP是社区获得性感染最主要的感染，是导致死亡的重要感染性疾病美国每年有560万人患CAP，170万人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(约占14%)许多
12、因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,绝大部分的治疗为经验治疗,早期及时正确选择抗感染药物是挽救病人生命的关键,National Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System,社区获得性下呼吸道感染致病菌,CALRTIs包括：急慢性气管/支气管炎、慢支急性发作、支气管扩张继发感染、慢阻肺急性发作、肺炎等,其他致病菌包括: 卡他莫拉菌, A组链球菌, 奈瑟氏脑膜炎球菌, 不动杆菌,中国CAP病原学,我国2000年对呼吸道感染的病原菌监测, 主要致病菌为：肺炎链球菌, 流感嗜血杆菌, 卡他莫拉菌中华医学会呼吸病学分会在200
13、4年05年流调:北京牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(10.7%，其中PRSP为2.9%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过11.7%上海牵头的主要致病菌为：肺炎链球菌(31%，其中PRSP为9.1%), 流感嗜血杆菌,支原体及衣原体单独或混合感染比例超过15.6%,住院 CDC IDSACIDS/CTSATS普通病房b-内酰胺类 b-内酰胺类 IIIV代头孢大环类、 有合并症：大环类、FQ 大环类、FQ 或FQ b-内酰胺类+大环类、 FQ 无合并症： 阿奇IV或FQ ICU： b-内酰胺类 b-内酰胺类 b-内酰胺类大环类 无绿脓危险大环类/FQ 大环类/FQ b-内酰胺
14、类+大环类FQ单用 有绿脓危险 b-内酰胺类 FQ/AG+AZ/FQ,经验治疗方案的比较,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南 中华结核和呼吸杂志2006.10,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,中国最新社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华结核和呼吸杂志2006年10月,CAP的抗菌治疗,对CAP门诊病人的经验性治疗，大多数国家仍以青霉素为首选，但美国等则以红霉素类为首选中国耐青霉素的肺炎球菌较低（5%15%），主张用青霉素类，但对疑为非典型病原体感染则主张用大环内酯类如果存在耐药高危因素，推荐应用具有抗肺炎链球菌活性的氟喹诺酮类（如左氧沙星）或-内酰胺类加大
15、环内酯类,严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物应严格控制作为外科围手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题,主要抗G+菌药物比较,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似，对 对MRSA更强 凝固酶（-） 对其他稍差 葡稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CS
16、F 可透过 可透过 少 少T1/2（h） 6 6 47 14毒性 耳肾 相似、红 低、局部痛 低微 人综合症TDM 必要时 必要时 不需 不需给药途径 .IM. .PO.外用,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 + +中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦,2.感染部位达有效浓度,严重感染药物难以达到部位的感染,感染部位药物浓度足够高,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大
17、环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSF中浓度难测 CSF浓度MIC CSF浓度MIC CSF浓度MIC 氯 青 链 苄星青 SD 氨苄 庆大 林可 TMP 哌拉西林 妥布 克林 美洛西林 曲松 红 克拉 拉氧头孢 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH 噻肟 （0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 伏立康唑 培氟 阿米卡星 万古 磷霉素,口服第二代头孢比较,三
18、代口服头孢的药动学参数,3.药物的安全性,同组药物相比，选毒副作用小的品种同样的药物选毒副作用小的剂型同组的药物选耐药性不易产生的品种,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 Meropenem 克倍宁 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + + 对去氢肽酶 不稳 稳定 尚稳 稳定性 中枢毒性 + + +,深部真菌感染累及部位及选用药物,多烯类 两性B,*抗菌谱广 念珠菌、隐球菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎 芽生菌、孢子丝菌、部分曲霉、毛霉 *用于严重感染,可加5FC*分布广、血药浓度
19、不高，难入CSF*不良反应较突出 。滴药时反应，低钾、静脉炎、肝肾毒性， 心毒性，神经系毒性 *剂量严格*测验量1-5mg，每日或隔日加5mg ，0.6-1mg/kg.d124月,吡咯类,*抗真菌谱较5FC广，伊曲康唑，伏立康唑对曲霉有效*口服吸收克霉唑、咪康唑 差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全*氟康唑入脑*不良反应 明显较两性B低，酮康唑肝毒性，致畸,吡咯类,吡咯类抗真菌药,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲
20、南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺.,肝功能减退者抗菌药应用,肾功能减退者抗菌药物应用,三.科学给药方案,剂量途径次数疗程联合用药,时间依赖性抗菌药（PAE短）,-内酰胺类大环内酯类（除阿奇）克林SMZTMP利奈唑胺Linezolid,时间依赖性抗菌药（PAE短）,PAE 不明显C5MIC 杀菌速率不变TMIC 杀菌活性TMIC应分次给药,血药浓度 (mg/ml),0 2 4 6 8 12 16 20 24 hrs,头孢tid给药,流感嗜血杆菌 (MIC 疗效给药间期0.40.5 有效率 85%给药间期0.60.7 细菌根治率高,浓度依赖性抗菌药,氨基苷类 氟喹诺酮类两性B 甲硝唑,浓度依赖性抗菌药,C 杀菌活性PAE 明显,浓度依赖性抗菌药,联合用药,病原菌不明之严重感染，免疫缺陷者严重感染单药不能控制的混合感染，病原菌2种单药不能控制的感染性心内膜炎、败血症等重症感染病原菌易产生耐药的长程治疗，结核病、深部真菌感染具有协同作用的联合用药方案,谢 谢,
